Terapie alternative: l'approfondimento dell'Ufficio Scientifico

Pubblicato un articolo scientifico su Gastroenterology Report (si veda http://gastro.oxfordjournals.org/content/early/2015/02/26/gastro.gov006.full.pdf+html) che fa il punto sullo stato dell'arte delle terapie alternative alla dieta nella celiachia attualmente in fase di sperimentazione. Vediamo nel dettaglio i punti dell’articolo. Non vengono esposti dati nuovi rispetto a quelli già presenti singolarmente in letteratura, ma vengono riesaminati i dati già pubblicati relativi a due approcci terapeutici, attualmente i più avanzati nelle fasi di sperimentazione: l'utilizzo delle proliendopeptidasi e l'inibizione della zonulina.

Le prolilendopeptidasi sono enzimi di derivazione batterica e/o fungina in grado di degradare i frammenti di glutine. L’assunzione di prolilendopeptidasi in formula concentrata ai pasti è un opportunità terapeutica attualmente al vaglio di vari studi. Due sono le principali molecole oggetto di sperimentazione: ALV003 (Finlandia e USA, fase 2a conclusa); ANPEP (Olanda, fase 2a conclusa).

Un anno e mezzo fa si è conclusa in Olanda la sperimentazione di fase 2A su ANPEP.
Lo studio ha visto la partecipazione di 14 celiaci adulti a dieta senza glutine, dopo almeno un anno dalla diagnosi: a 7 soggetti è stato fatto assumere glutine (7g, equivalenti circa a 70 g di pane)+ ANPEP ai pasti per 2 settimane; agli altri 7 è stato somministrato glutine più placebo, sempre per 2 settimane.
Alla fine dello studio sono stati valutati i seguenti parametri nei due gruppi: - biopsie intestinali; - comparsa di anticorpi specifici della celiachia nel sangue; - comparsa di anticorpi specifici della celiachia nella mucosa intestinale; - sintomi;
Ad eccezione degli anticorpi anti-transglutaminasi in mucosa, risultati aumentati in quattro pazienti del gruppo “placebo” e diminuiti in un soggetto del gruppo trattato con ANPEP, non si sono registrate differenze in merito agli altri parametri considerati.
Interpretare la riduzione degli anticorpi in mucosa come dato sicuramente incoraggiante sarebbe approssimativo, per via del numero esiguo di soggetti e del poco monitoraggio. A richiedere ancora maggiore cautela nell’interpretazione dei dati è uno studio in corso di pubblicazione proprio in questi primi mesi del 2015 da parte dello stesso team olandese: l’azione di ANPEP è infatti molto diminuita in presenza di altre proteine alimentari nello stomaco, e funziona meglio sul glutine assoluto rispetto al glutine inglobato in una matrice di zuccheri complessi e proteine quale quella dei prodotti panificati.

Sempre nell’ambito dello stesso approccio, nel 2014 è stato pubblicato su Gastroenterology uno studio finlandese su ALV003, un altro farmaco a base di prolilendopeptidasi. Il team del professor Maki ha dimostrato come l’assunzione di ALV003 per 6 settimane in soggetti celiaci esposti a 2 grammi di glutine al giorno non portasse ad un deterioramento della mucosa intestinale, cosa che invece accadeva per gruppo trattato con placebo e sempre esposto a 2 g di glutine al giorno. Nello studio sono stati coinvolti in tutto 41 celiaci (20 trattati con ALVOO3, 21 con placebo). Per quanto riguarda i sintomi, non si sono registrate
differenze tra i due gruppi, sottolineando come la presenza e/o l’assenza di sintomi non rappresentino un cardine della valutazione di efficacia per terapie farmacologiche della celiachia. Anche in questo caso, trattandosi comunque solo di uno studio in fase 2, sarà necessario valutare l’efficacia del farmaco su un numero maggiore di pazienti, a dosaggi di glutine maggiori e monitoraggi più prolungati nel tempo.

L’altro filone di ricerca sulle terapie alternative alla dieta in fase più avanzata di sperimentazione è quello dell’inibizione del segnale della zonulina. Quest’ultima è un ormone gastrointestinale che regola l’apertura delle giunzioni tra le cellule che pavimentano l’intestino: il blocco di questo segnale mediante il farmaco AT1001 (detto anche larazotide acetato o, volgarmente, “pillola anti-zonulina”) potrebbe ridurre il passaggio di glutine, e quindi il danno da esso espletato a livello della mucosa intestinale.
Uno studio clinico del 2012 condotto dai gastroenterologi dell’Università di Harvard ha analizzato la permeabilità intestinale (attraverso il test del lattulosio/mannitolo) e i sintomi in un gruppo di pazienti celiaci trattati con AT1001. 86 celiaci adulti sono stati riesposti per 2 settimane a 2,4 g di glutine al giorno - corrispondenti a poco più di 25g di pasta di grano duro al giorno - e sono stati assegnati in maniera randomizzata (cioè a caso) a ricevere AT1001 o placebo. L’assunzione del farmaco riduce i sintomi legati all’ingestione di glutine, sebbene non si siano registrate differenze in termini di riduzione della permeabilità intestinale. Nonostante i risultati possano apparire molto incoraggianti, un limite notevole dello studio è che non è stato effettuato un monitoraggio più a lungo termine con valutazione bioptica nei due gruppi di pazienti riesposti al glutine. Futuri studi clinici potranno offrire maggiori certezze circa l’efficacia di AT1001. Lo scorso mese (febbraio 2015) è stato pubblicato su Gastroenterology uno studio che sottolinea come AT1001 aiuti a controllare i sintomi persistenti nei celiaci nonostante la dieta senza glutine. Sebbene interessante, questo risultato non va certo nella direzione di aumentare le evidenze a favore di una qualche efficacia del farmaco nei celiaci non a dieta.

Nel testo di Gastroenterology Report si fa poi un breve cenno a quello che è l'approccio più affascinante ed –in linea teorica- l’unico completamente risolutivo: la desensibilizzazione immunologica, il vaccino terapeutico per la celiachia. Nexvax2 –così si chiama la molecola - è stato già somministrato mediante iniezioni intradermiche a differenti dosaggi ad un gruppo ristretto di pazienti: i risultati preliminari di questo studio hanno sottolineato che il vaccino sembra essere ben tollerato, con poche reazioni avverse ed in relazione alla dose somministrata. Il rischio di reazione anafilattica nei confronti di Nexvax2 è quasi trascurabile, in quanto i frammenti gliadinici che lo costituiscono hanno un peso molecolare relativamente basso. Un limite del suddetto vaccino è che sarà utile solo per i celiaci DQ2-positivi (e non per i DQ8+). Il 2015 dovrebbe vedere finalmente l’avvio della fase 2 di sperimentazione. Dal 2011 non vengono pubblicati o trasmessi dati di aggiornamento a mezzo di comunicazioni a congressi o articoli scientifici sull’argomento.
Sempre nel testo recensito vengono poi citate brevemente altre strategie ancora ampiamente precliniche.

Oltre a fornire una panoramica del contesto attivo di ricerca sulla celiachia, l'articolo di Gastroenterology Report vuole essere un'opportunità per riflettere anche sulla metodologia degli studi farmacologici, in particolare sugli end points, ovvero gli strumenti di valutazione dell'efficacia dell'intervento terapeutico che vengono applicati negli studi clinici sulla celiachia (punteggi di sintomi clinici, istologia, comparsa dei marcatori sierologici). Ognuno di questi, infatti, offre alcuni vantaggi ma allo stesso tempo presenta limiti ben precisi (sierologia non particolarmente sensibile nel breve termine, istologia durante lo studio difficilmente praticabile su grandi numeri, rapporto lattulosio/mannitolo poco attendibile e difficilmente praticabile, punteggi di sintomi non attendibili per insorgenza di danno di mucosa).

La strada per le terapie alternative alla dieta è ancora tutta da percorrere, ma i prossimi anni saranno forieri di studi di fase 3, dai quali davvero si potrà tirare finalmente qualche somma.
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