Archivio Ricerca Clinica

RICERCA CLINICA

 

Ricerca clinica sulla celiachia:

Nelle sottosezioni di epidemiologia, diagnosi e follow up, alterazioni del sistema immunitario, compliance alla dieta,  si fa il punto delle più rilevanti pubblicazioni scientifiche internazionali in materia di celiachia

Riportiamo in questa pagina il resoconto del congresso Espghan 2011. Importanti indiscrezioni sono emerse nel corso di questo meeting, a poche settimane dalla pubblicazione ufficiale delle nuove linee guida per la diagnosi.

 

CONGRESSO ESPGHAN 2011: 25-27 maggio 2011, Sorrento

 

Verso la definizione dei nuovi criteri diagnostici: non sempre sarà necessaria la biopsia

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti*, con la gentile collaborazione del Prof. Riccardo Troncone°)

* Dottorando di ricerca in Scienze Pediatriche, UOC Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica, Sapienza Università di Roma

° Professore Ordinario di Pediatria e Presidente in carica dell'ESPGHAN, Università Federico II di Napoli

 

     Si è da poco concluso a Sorrento presso l’Hilton Palace Hotel il congresso dell’ESPGHAN, la società europea di gastroenterologia, epatologia e nutrizione pediatrica, che ha accolto medici e ricercatori da ogni parte d’Europa e non solo. Tutto napoletano il comitato organizzatore del Meeting: il Prof. Riccardo Troncone, Presidente in carica dell’ESPGHAN e Direttore del Laboratorio di malattie mediate da alimenti dell’Università “Federico II” di Napoli; la Prof.ssa Anna Maria Staiano, Presidente in carica della SIGENP (Società Italiana di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica) ed Espghan Joint President 2011, il Prof. Alfredo Guarino, anch’egli Espghan Joint President 2011.

     Da sempre l’ESPGHAN ha rappresentato la società scientifica di riferimento per lo studio della celiachia: difatti, proprio tale società aveva definito per la prima volta i criteri diagnostici della celiachia nel lontano 1974, quando ben tre biopsie intestinali -una alla diagnosi, una dopo un anno a dieta senza glutine ed un’altra dopo riesposizione al glutine- erano ritenute necessarie. Da allora, fortunatamente molto è cambiato. Nel 1990, infatti, tali criteri sono stati riadattati alla luce della maggiori evidenze scientifiche, con l’introduzione di due criteri maggiori (biopsia intestinale con atrofia dei villi alla diagnosi e remissione clinica a dieta senza glutine), e altri criteri detti minori o accessori (presenza degli anticorpi specifici alla diagnosi e loro scomparsa a dieta senza glutine,  presenza di geni HLA predisponenti)

Negli ultimi anni, l’epidemia della celiachia ha assunto dimensioni inaspettate a livello globale, ed in molti paesi occidentali da malattia rara è divenuta una condizione molto diffusa, con un elevato impatto sociale. Gli attuali test sierologici anti-translgutaminasi e EmA si sono rivelati sempre più affidabili nell’identificare i celiaci ed in particolare gli anticorpi anti-transglutaminasi, se ad alto titolo, sono in grado di predire l’evoluzione verso l’atrofia della mucosa anche in assenza di danno istologico.

Di conseguenza, sia l’aumentata prevalenza che la migliore attendibilità dei test sierologici impongono una ulteriore ridefinizione dei criteri diagnostici, permettendo di evitare in alcuni casi un esame comunque invasivo come l’esofagogastroduodenoscopia con biopsie intestinali multiple.

Da diversi anni un gruppo dell’ESPGHAN sta lavorando alla formulazione di più attuali criteri diagnostici, la cui validazione clinica dovrebbe concludersi a breve con la pubblicazione delle nuove linee guida. In accordo a tali criteri, la diagnosi di celiachia dovrà realizzarsi attraverso l’integrazione di dati clinici, sierologici, genetici, istologici, ma non sempre il ricorso all’esofagogastroduodenoscopia con biopsie sarà indispensabile.

Attraverso le seguenti figure e didascalie, cerchiamo di capire  schematicamente in cosa consistono i nuovi criteri diagnostici proposti.  

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In presenza del sospetto clinico di celiachia (soggetto con manifestazioni tipiche ed atipiche), si procederà al dosaggio delle IgA totali e alla ricerca degli anticorpi anti-transglutaminasi. Sulla base del valore delle transglutaminasi, è possibile distinguere 3 scenari clinici.

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 SCENARIO CLINICO 1: in caso di forte positività degli anti-transglutaminasi (valori superiori a 10 volte i valori massimi di riferimento) in soggetti sintomatici, per confermare la diagnosi di celiachia sarà sufficiente riscontrare gli anti-endomisio e, mediante il test di tipizzazione genetica, un HLA compatibile (DQ2 o DQ8); in caso di negatività degli anti-endomisio e del test genetico, si dovrà riconsiderare la diagnosi; in caso di discordanza tra il risultato degli anti-endomisio e del test genetico, la biopsia intestinale sarà comunque necessaria.

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 SCENARIO CLINICO 2: in caso di anti-transglutaminasi presenti a basso titolo (<10 volte rispetto al limite massimo dei valori di riferimento), i soggetti sintomatici dovranno comunque essere sottoposti all’esame endoscopico con biopsia intestinale per confermare il sospetto diagnostico.

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SCENARIO CLINICO 3: in caso di negatività degli anticorpi anti-transglutaminasi, la diagnosi di celiachia viene verosimilmente esclusa. In presenza di sintomatologia clinica molto suggestiva, il sospetto tuttavia rimane se:  1) c’è un contestuale deficit delle immunoglobuline della classe IgA – sempre da dosare insieme agli anti-transglutaminasi in prima battuta-;  2) i soggetti sono bambini con <2 anni d’età;  3)  c’è stata una scarsa assunzione di glutine nel periodo precedente l’esame; 4) sono stati assunti farmaci ad attività immunosoppressivi.

Per i soggetti asintomatici, invece, in linea di massima la biopsia intestinale rimarrà comunque uno strumento necessario di conferma.

    In conclusione, quando definitivamente introdotto nella pratica clinica, questo nuovo protocollo diagnostico permetterà di risparmiare  approssimativamente il 30%  degli esami endoscopici per celiachia, a beneficio di tutti quei pazienti che non dovranno più ricorrere obbligatoriamente ad un esame comunque invasivo. Oltre che ad immediato vantaggio per molti pazienti, i nuovi criteri diagnostici consentiranno, da un punto di vista di politica sanitaria, anche di ridurre sensibilmente i costi legati agli esami endoscopici.

Ad ogni modo, è bene precisare che l’applicazione del protocollo non potrà essere appannaggio indiscriminato di ogni medico, ma dovrà sempre avvenire presso un centro di riferimento, con esperienza specifica sulla celiachia, per evitare il proliferare di diagnosi precipitose o, ancor peggio, inappropriate.  

 

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Manifestazioni orali di celiachia: la celiachia e l'odontoiatra

(testo a cura del Dr. Mario Caggiano*, del Prof. Fabrizio Mainiero**, del Dr. Francesco Valitutti***)

* Odontoiatra libero professionista, Salerno

** Professore Ordinario di Patologia e Fisiopatologia Generale ed Immunologia ed Immunopatologia, Dipartimento di Medicina Sperimentale, UOC Immunologia e Immunopatologia, Sapienza Università di Roma

*** Segreteria Scientifica Fondazione Celiachia; UOC Gastroenterologia Pediatrica, Sapienza Università di Roma

 

"MANIFESTAZIONI ODONTOSTOMATOLOGICHE DELLA CELIACHIA: (RI)CONOSCERLE PER FARE UNA CORRETTA DIAGNOSI "

 

 La celiachia é una malattia autoimmune causata, in soggetti geneticamente predisposti, dalla reazione immunitaria inappropriata nei confronti del glutine. Tale reazione porta alla distruzione progressiva della mucosa del piccolo intestino deputata all'assorbimento dei nutrienti.

I conseguenti stati carenziali e i complessi processi immunologici innescati dal glutine sono responsabili delle manifestazioni multi-organo di questa patologia.

La diagnosi precoce è molto importante nel prevenire l’instaurarsi delle patologie associate, con danni a medio e lungo termine. Nelle forme cliniche tipiche con segni e sintomi gastrointestinali (diarrea cronica, dolori e distensione addominale, perdita di peso), sospettare la celiachia è relativamente facile. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti presenta forme atipiche difficili da diagnosticare in quanto caratterizzate dall’assenza dei sintomi intestinali.

     Un attento esame obiettivo del cavo orale da parte dell’odontoiatra potrebbe rilevare la presenza di lesioni dei tessuti duri e molli che si associano con maggior frequenza alla celiachia, far insorgere il sospetto diagnostico e avviare quindi l’iter diagnostico.

In letteratura, é stata ampiamente descritta la presenza di lesioni a carico di denti e mucosa orale in pazienti celiaci.

Le manifestazioni orali che possono associarsi alla celiachia sono:

 

1)    LESIONI DEI TESSUTI MOLLI

 

 - Stomatite Aftosa Ricorrente

 - Glossite atrofica

 - Manifestazioni orali di dermatite erpetiforme

 - Lichen Planus orale

- Sindrome di Sjogren

 

 

2) LESIONI DEI TESSUTI DURI

 

- Ipoplasie dello smalto

- Carie

- Ritardo dell'eruzione dentale

- Ritardo di sviluppo delle ossa mascellari

 

Ad ogni modo, dai numerosi studi clinici presenti in letteratura la maggiore evidenza di correlazione si é registrata solo per la stomatite aftosa ricorrente e per le ipoplasie dello smalto. A queste vanno comunque affiancate manifestazioni orali più rare, spesso conseguenza di altri stati carenziali dovuti al malassorbimento intestinale (glossiti atrofiche, ritardo dell'eruzione dentaria e dello sviluppo dei mascellari) oppure di malattie autoimmuni potenzialmente associate alla celiachia, come la sindrome di Sjogren, che colpisce le ghiandole salivari e le ghiandole lacrimali, ed il Lichen planus, che colpisce le cellule della cute e delle mucose, spesso con interessamento orale esclusivo.

    La stomatite aftosa ricorrente é una patologia immuno-mediata caratterizzata dall'eruzione di una o più ulcerazioni di dimensioni variabili ed estremamente dolorose sulla mucosa orale non cheratinizzata (lingua, guance, pavimento della bocca) che vanno incontro a guarigione spontanea nel giro di 7-10 giorni.

Nonostante non sia ancora chiaro perché queste lesioni orali siano così frequenti nei pazienti affetti da malattia celiaca non ancora diagnosticata, l'evidenza clinica di correlazione e il riscontro empirico della remissione delle ulcerazioni aftose a dieta priva di glutine rendono queste lesioni un importante dato obiettivo e/o anamnestico nella diagnosi della malattia celiaca.

      Le ipoplasie dello smalto sono delle anomalie di sviluppo che si manifestano con la presenza di piccole aree di demineralizzazione della superficie dei denti, più frequentemente a carico dei primi molari e degli incisivi. Non é presente una sintomatologia specifica, ma lo smalto indebolito nelle zone ipoplasiche é maggiormente sensibile all'attacco batterico e quindi all'insorgenza di lesioni cariose. Non é possibile, purtroppo, una remissione spontanea in quanto lo smalto colpito é un tessuto inerte che non si rigenera.

     Permettendo la valutazione delle alterazioni di struttura dello smalto, dei ritardi eruttivi, delle stomatiti aftose ricorrenti e delle glossiti atrofiche, la visita odontoiatrica può rappresentare uno strumento essenziale per sospettare la malattia celiaca in tutti quei soggetti con manifestazioni di malattia prettamente “orali”.

La diagnosi precoce di celiachia, specie in età pediatrica, rappresenta indubbiamente  una tappa fondamentale del successo terapeutico: a questo scopo, lo “screening” odontoiatrico, esame a basso costo biologico e sociale, può dare il giusto input per sospettare la celiachia e suggerire la richiesta di esami sierologici specifici, ovvero:

1) anticorpi anti-transglutaminasi IgA + dosaggio delle IgA sieriche;

2) anticorpi anti-gliadina deamidata (AGAD), utili soprattutto nei bambini sotto i due anni.

3) anticorpi anti-endomisio (EmA)*

* (Gli anticorpi anti-endomisio, più specifici degli altri, non vanno richiesti al momento dello screening, ma sono di conferma e dovrebbero essere richiesti dallo specialista del centro di riferimento)


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Celiachia e Salute della Donna

A cura del Dr. Francesco Valitutti

Segreteria Scientifica Fondazione Celiachia

UOC Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica

Policlinico Umberto I

Dipartimento di Pediatria

Sapienza Università di Roma

 

 

La celiachia in medicina non ha simili: infatti, pur essendo una malattia autoimmune, è l'unica di cui è noto il fattore ambientale scatenante, ovvero il glutine. Essa si configura come una malattia dell'intestino tenue che, a causa di una risposta immune inappropriata nei confronti del glutine, porta alla distruzione dei villi intestinali essenziali per l'assorbimento dei nutrienti.

Rispettando con rigore la dieta senza glutine, il celiaco riacquista appieno il suo stato di salute al punto che si parla di condizione celiaca piuttosto che di malattia.

Come altri disordini autoimmuni, anche la celiachia è più frequente nelle donne (rapporto maschio/femmina =1/2). Tale differenza tra i sessi si attribuisce in gran parte alla maggiore predisposizione all’autoimmunità dettata dagli ormoni femminili (estrogeni e progesterone), ma anche al più largo utilizzo di prestazioni sanitarie da parte delle donne, fattore che comunque facilita le diagnosi.

Alcuni aspetti della celiachia non diagnosticata riguardano specificamente la salute della donna.

 

MENARCA RITARDATO: il malassorbimento di nutrienti che si registra nella celiachia può manifestarsi con un ritardo della prima mestruazione, anche in assenza di altra sintomatologia.

AMENNORREA:  allo stesso modo il malassorbimento può causare l’interruzione temporanea del ciclo mestruale (amenorrea).

MENOPAUSA PRECOCE: alcuni studi hanno sottolineato come le donne celiache non diagnosticate abbiano una vita fertile più breve, verosimilmente a causa del mancato assorbimento intestinale di micronutrienti come zinco e selenio, essenziali per il corretto funzionamento dei meccanismi ormonali che regolano il ciclo ovarico.

SINDROME MENOPAUSALE: molte donne vivono con disagio la menopausa a causa di fastidiosi sintomi ad essa attribuibili (vampate di calore, dolori muscolo-articolari, irritabilità). Uno studio italiano ha messo in evidenza come le donne celiache diagnosticate in giovane età abbiano meno fastidi in menopausa rispetto alle donne celiache che invece ricevono una diagnosi tardiva. 

STERILITÁ, INFERTILITÁ E GRAVIDANZA: diversi studi hanno segnalato come la prevalenza di celiachia tra le donne che accedono ai servizi specialistici per sospetta sterilità sia tra compresa il 4% e l’8%; il meccanismo alla base di tale fenomeno potrebbe essere sia legato a disfunzioni ormonali che ad una possibile attivazione del sistema immune contro l’ovaio (insufficienza ovarica precoce autoimmune).

Per quanto concerne il decorso della gravidanza, numerose evidenze hanno sottolineato come la celiachia sia sempre da considerare tra le cause di poliabortività; al riguardo, sia il malassorbimento di micronutrienti, in particolare di acido folico e ferro, sia meccanismi immunologici compromettenti il normale funzionamento della placenta sono responsabili degli aborti spontanei ricorrenti. Oltre a questi, un parto pretermine, uno scarso accrescimento intrauterino del feto e un basso peso alla nascita del neonato potrebbero essere tutti elementi suggestivi di celiachia durante la gravidanza.

OSTEOPOROSI: in menopausa, con il venir meno degli stimoli estrogenici, l’osso della donna è più soggetto all'osteoporosi e quindi alle fratture spontanee. Ad ogni modo, tra le giovani donne celiache si può registrare una significativa riduzione della massa ossea molto prima della menopausa indipendentemente dallo status ormonale: infatti, nella celiachia il non corretto assorbimento intestinale di calcio e vitamina D si ripercuote sulla mineralizzazione delle ossa, esponendo tanto donne in età fertile quanto uomini al rischio di fratture spontanee.

 

In conclusione, è necessario che i medici a cui compete la salute della donna abbiano ben chiare le molteplici manifestazioni cliniche della celiachia e siano in grado di richiedere gli esami diagnostici appropriati (anticorpi antitransglutaminasi, Ig A sieriche); una volta stabilito il sospetto clinico, si dovranno inviare i pazienti presso il presidio regionale di riferimento (si consulti l’elenco dei presidi sul sito web www.celiachia.it), dove verrà concluso l’iter diagnostico e avviato il percorso terapeutico. Al riguardo, è indispensabile sottolineare che la dieta senza glutine dovrà essere iniziata solo a completamento della diagnosi, ovvero dopo l’opportuna biopsia intestinale presso il centro di riferimento; iniziare la dieta senza glutine senza aver completato il percorso diagnostico, difatti, è confondente per il medico ma soprattutto per il paziente perché falsa sia il risultato della biopsia intestinale che degli anticorpi specifici e rallenta complessivamente i tempi di diagnosi.

 

 

Note bibliografiche:

 

1) Freeman HJ. Reproductive changes associated with celiac disease. World J Gastroenterol 2010; 16:5810-4.

2) Soni SBadawy SZ. Celiac disease and its effect on human reproduction: a review. J Reprod Med 2010; 55:3-8.

3) Shah SLeffler D.Celiac disease: an underappreciated issue in women’s health. Womens Health (Lond Engl) 2010; 6:753-66.

 4) Santonicola AIovino PCappello C et al. From menarche to menopause: the fertile life span of celiac women. Menopause 2011; 18:1125-30.


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La prevalenza della celiachia in Europa: i risultati del progetto internazionale di screening di massa

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti; supervisione scientifica a cura del Prof. Carlo Catassi)

 

RECENSIONE DELLO STUDIO

The prevalence of celiac disease in Europe: results of a centralized, international mass screening project.

Mustalahti KCatassi CReunanen AFabiani EHeier MMcMillan SMurray LMetzger MHGasparin MBravi EMäki M e i membri dello studio Europeo sull’epidemiologia della celiachia

Rivista: Annals of  Medicine 2010; 42:587-95.-721

 

Epidemiologia: branca della medicina che studia la distribuzione e la frequenza delle malattie nella popolazione

Prevalenza: misura di frequenza di malattia nella popolazione; indica il numero dei malati sul totale della popolazione in un determinato momento

Screening: strategia di indagine diagnostica generalizzata, al fine di individuare malattie frequenti, curabili e che beneficiano di una pronta diagnosi

 

 

    Nonostante sia considerata oggi tra le patologie più frequenti al mondo, troppo spesso la celiachia continua a rimanere non diagnosticata. Complice la presentazione clinica multiforme, di frequente asintomatica, le diagnosi effettive sottostimano la sua dimensione epidemiologica.

Sulla base di diversi studi nazionali, si ritiene che la celiachia riguardi una fetta della popolazione mondiale compresa tra lo 0,5% e l’1%. Ad ogni modo, in Europa il dato di prevalenza non era stato mai calcolato in maniera sistematica, attraverso uno studio di screening simultaneo a livello internazionale: gli studi finora pubblicati in diversi paesi europei, infatti, segnalavano che la celiachia era più frequente in alcune nazioni e meno in altre. Tuttavia, l’attendibilità degli studi passati era spesso limitata dalla ristrettezza dei campioni esaminati, e non era chiaro se le differenti stime dipendessero dal caso o da una reale variabilità di prevalenza da regione a regione.

Di recente, i risultati di uno studio internazionale – il più grande al mondo per numero di pazienti arruolati – sono stati pubblicati sulla rivista Annals of Medicine: questo lavoro, frutto del coordinamento di una task force di ricercatori europei, ha permesso di calcolare con maggiore precisione quanto la celiachia sia realmente frequente in Europa e come la sua frequenza vari a seconda della nazione.

   Allo scopo di determinare con maggiore sicurezza la prevalenza di celiachia in Europa, sono stati coinvolti in uno screening 29.212 individui, sia adulti che bambini, di nazionalità finlandese, italiana, tedesca ed inglese. Tutti i partecipanti allo studio appartenevano alla popolazione generale, dalla quale erano stati però esclusi i celiaci e le persone che erano a dieta senza glutine per altre ragioni. Ottenuti dei campioni di sangue da ciascun soggetto, i ricercatori hanno poi inviato tutti i sieri a Trieste, dove è stata effettuata la ricerca degli anticorpi anti-transglutaminasi ed anti-endomisio, in maniera centralizzata.

Dalle analisi effettuate è risultato che, sulla base del totale dei soggetti coinvolti nello studio e i celiaci già diagnosticati non arruolati, la prevalenza di celiachia in Europa è dell’1%, e per ogni celiaco diagnosticato ce ne sono 4 che non sanno di esserlo. Tuttavia, notevoli differenze sono state registrate da nazione a nazione: la prevalenza maggiore è stata riscontrata tra gli adulti finlandesi (2%), la più bassa invece tra gli adulti tedeschi (0,3%); in Italia è stata confermata una prevalenza dello 1,1% nei bambini, e dello 0,7% negli adulti.

 

 Le ragioni di questa variabilità tra paese e paese non sono ancora chiare, ma di sicuro fattori genetici ed ambientali giocano un ruolo in questa differente distribuzione di celiachia nelle quattro nazioni considerate. È interessante notare, inoltre, che non è stato individuato nessun gradiente Sud-Nord in termini di prevalenza, mettendo quindi in discussione ipotesi suggestive, come quella legata alla diffusione dell’agricoltura nei millenni passati. Secondo quest’ipotesi, infatti, la più tardiva introduzione dei cereali contenenti glutine nel Nord dell’Europa avrebbe garantito nei secoli la sopravvivenza di più celiaci di quanti se ne ritrovino invece nel Sud, più vicino alla “mezzaluna fertile”, dov’è nata la cerealicoltura. Confrontando la prevalenza tra gli adulti finlandesi e quelli italiani (2% Vs 0,7%), l’ipotesi sembra reggere; tuttavia, il numero maggiore di celiaci in Italia rispetto alla Germania avanzerebbe poi dubbi sulla validità della stessa.   

    In conclusione, lo studio ha permesso di sottolineare come la celiachia sia sì una condizione frequente in tutta Europa, ma in larga misura ancora sottodiagnosticata, anche nei paesi con livelli maggiori di attenzione e consapevolezza medico-sociale nei confronti del problema.   

 

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Ma i celiaci "potenziali" sono davvero tali? Spunti di riflessione dalla metabolomica

 (testo a cura del Dr. Francesco Valitutti; supervisione scientifica a cura del Prof. A. Calabrò e del Prof. U. Volta)

 

Celiachia potenziale: positività degli anticorpi anti-transglutaminasi ed anti-endomisio in assenza di lesioni alla biopsia

Lesioni istologiche: lesioni riscontrabili con biopsia intestinale

Metabolismo: insieme di tutte le reazioni biochimiche di un organismo, che portano alla formazione di diversi composti chimici, detti metaboliti

Metaboloma: così come il genoma è l’insieme di tutti i geni dell’organismo, il metaboloma è l’insieme di tutti i composti biochimici che risultano dall’insieme dei processi metabolici dell’organismo

 

INTRODUZIONE

 

Nonostante la validità clinica degli anticorpi anti-transglutaminasi ed anti-endomisio, ancora oggi la biopsia intestinale è la metodica di riferimento per la diagnosi di celiachia.

   Si parla di celiachia potenziale quando si ritrovano gli anticorpi nel siero in assenza di lesioni alla biopsia (o in presenza, secondo alcuni autori, solo di lesioni minime).

Il dibattito su se mettere a dieta o meno i celiaci potenziali è stato sempre molto vivace. Ad ogni modo, negli ultimi anni diversi studi prospettici, sia su bambini che su adulti, hanno prodotto dati a favore dell’intervento dietetico anche per i celiaci potenziali, atteggiamento che avrebbe effetti benefici evidenti sullo stato di salute, sia a breve che a lungo termine. Molti celiaci, infatti, riferiscono sintomi anche prima che si instauri il danno intestinale, e spesso anche l’osteoporosi può iniziare a presentarsi in assenza di un reperto suggestivo della biopsia.

Ma, anticorpi positivi a parte, che cosa caratterizza i celiaci potenziali?

   Una scoperta a questo riguardo è stata messa a punto dai ricercatori dell’Università di Firenze, grazie alle sofisticate tecniche della metabolomica. Che cosa s’intende per metabolomica? Essa è una branca della biologia molecolare che consiste nello studio del “metaboloma”, ovvero l’insieme di tutti i composti biochimici –detti metaboliti- che risultano dall’attività metabolica di un organismo vivente, compresa quella dei batteri intestinali. In parole povere, la metabolomica si propone di “scattare delle fotografie istantanee” di tutti i processi metabolici, che possono essere alterati, in maniera diversa, in patologie differenti: si ottengono, così, le “impronte digitali biochimiche” delle malattie, che possono tornare utili per la diagnosi, la prognosi, il monitoraggio delle terapie.  

Il lavoro dei ricercatori fiorentini fa seguito ad un precedente studio, sempre dello stesso gruppo, in cui si evidenziavano differenze metabolomiche significative in celiaci non trattati rispetto a celiaci messi a dieta e soggetti non celiaci (Referenza: Bertini et al. The metabonomic signature of celiac disease. J Proteomic Res 2009; 8:170-177)

 

RECENSIONE DELLO STUDIO

I celiaci potenziali sono davvero tali? La risposta della metabolomica

Are Patients with Potential Celiac Disease Really Potential? The Answer of Metabonomics.

Autori: Bernini P 1,2Bertini I1,3Calabro` A4,5la Marca G 6,7Lami G4Luchinat C1,3Renzi D4,5Tenori L2.

Centro di Risonanza Magnetica (CERM), Università di Firenze

2  Fondazione FiorGen

Dipartimento di Chimica, Università di Firenze

Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Università di Firenze

Centro di riferimento regionale per la Celiachia dell’adulto, Toscana      

Dipartimento di Farmacologia, Università di Firenze

7  Ospedale Pediatrico Universitario A. Meyer

 

Rivista: Journal of Proteome Research 2011; 10:714-721

 

   In questo studio sono stati messi a confronto gli “identikit” metabolomici di siero e urine ottenuti da 61 celiaci, 29 celiaci potenziali e 51 controlli sani, tutti reclutati presso il centro di riferimento regionale toscano per la celiachia dell’adulto. I celiaci potenziali sono stati anche caratterizzati da un punto di vista genetico: 22 sono stati identificati come DQ2-positivi, 3 come DQ8-positivi e 4 DQ2.2-positivi.

   Attraverso la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare, una complessa tecnica per determinare la struttura di composti organici, si è proceduto all’analisi dei sieri e delle urine dei soggetti arruolati nello studio. Da queste prove è emerso che i celiaci potenziali hanno un profilo metabolomico (cioè una "impronta metabolica" determinata dall'insieme di tutti i metaboliti presenti in un determinato materiale biologico) facilmente differenziabile da quello dei soggetti di controllo ma in larga misura sovrapponibile a quella dei celiaci con evidente danno della mucosa intestinale. L’analisi mediante spettrometria di massa dei livelli di citrullina nel siero dei soggetti esaminati, ha inoltre permesso di identificare un altro aspetto importante, dalle possibili implicazioni clinico-diagnostiche. La citrullina - composto intermedio del metabolismo dell’aminoacido arginina - essendo virtualmente prodotta soltanto dalle cellule di rivestimento dei villi intestinali (enterociti), è stata proposta in vari studi come un possibile marcatore di massa enterocitaria funzionante. E' importante notare, a questo proposito, come rispetto ai soggetti di controllo nello studio in questione livelli significativamente ridotti di citrullina sono stati documentati non soltanto nei pazienti celiaci in fase atrofica ma anche, sia pur in misura minore, in quelli con celiachia potenziale.

In conclusione, sebbene l’analisi metabolomica non si configuri al momento come un utile strumento diagnostico, in questo caso ha permesso di caratterizzare i profili biochimici tipici della celiachia potenziale, risultati parzialmente sovrapponibili a quelli della celiachia con lesioni. Non è ancora possibile dare una spiegazione alle differenze metabolomiche riscontrate tra celiaci e non celiaci; comunque, sembra che in tutti i celiaci (potenziali inclusi) la glicolisi, ossia la principale via del metabolismo cellulare che produce energia a partire dal glucosio, sia in un certo qual modo alterata, a vantaggio di un’altra via, quella di degradazione degli acidi grassi.

   Le differenze riscontrate tra pazienti con celiachia in fase atrofica e celiachia potenziale in termini di metaboliti urinari sono scientificamente molto intriganti: molti di questi metaboliti sono di origine batterica e avvalorano pertanto l’ipotesi che un’alterazione della flora microbica possa avere un ruolo nel danno iniziale della mucosa intestinale. In aggiunta, le evidenti analogie nel profilo metabolomico sierico di celiaci con e senza lesioni intestinali suggeriscono che l'ingestione di glutine o, in alternativa, la presenza di anticorpi anti-transglutaminasi, possano provocare alterazioni metaboliche ancor prima che il danno intestinale diventi manifesto.

   Con la consapevolezza che l’approccio metabonomico alla celiachia è solo agli inizi, il riscontro delle analogie tra celiaci con e senza lesioni potrebbe andarsi ad aggiungere a quelle evidenze scientifiche a favore della dieta aglutinata anche per i potenziali. Inoltre, un’analisi più approfondita delle impronte digitali biochimiche della celiachia potrebbe far luce ulteriormente sui meccanismi di sviluppo della malattia.



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Gluten-sensitivity: un'entitá clinica sempre meglio conosciuta anche a livello molecolare

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti con la collaborazione del Prof. Alessio Fasano)

 

RECENSIONE DELLO STUDIO

Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two

gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity

 

Sapone A1,2, Lammers KM2, Casolaro V 2,3, Cammarota M4, Giuliano MT 4, De Rosa M4, Stefanile R5, Mazzarella G5,  Tolone C6,  Russo MI7, Esposito P7,  Ferraraccio F8, Cartenì M4,  Riegler G1,  de Magistris L1 , Fasano A2

 

 

1 Department of Internal and Experimental Medicine Magrassi-Lanzara, Seconda Università degli Studi di Napoli, Naples, Italy

2 Mucosal Biology Research Center, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD, USA

3 Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA

4 Department of Experimental Medicine, Seconda Università di Napoli, Naples, Italy

5 Institute of Food, Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Avellino, Italy

6 Department of Pediatrics, Seconda Università degli Studi di Napoli, Naples, Italy

7Servizio di Endoscopia Digestiva, Seconda Università degli Studi di Napoli, Naples, Italy

8 Morfopatologia, Seconda Università degli Studi di Napoli, Naples, Italy

 

Rivista: BMC Medicine 2011, 9:23

 

 

 

Allergia al grano IgE-mediata : allergia alimentare nei confronti delle proteine del grano; nettamente distinta dalla celiachia, è in genere caratterizzata da sintomi gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito, dolore addominale) ed è accompagnata talvolta da manifestazioni sistemiche pericolose (anafilassi)

IgE:Anticorpi di classe E: intervengono nelle reazioni allergiche e nella risposta ai parassiti

Gluten-sensitivity:reazione nei confronti del glutine né di natura autoimmune né di natura allergica; alla base di tale disturbo vi sarebbe comunque un’esagerata risposta immunologica di tipo innato nei confronti del glutine

Immunità innata: primo intervento dell’immunità contro ciò che è estraneo al nostro organismo; ad essa subentra poi la ben più organizzata risposta immunitaria adattativa.

 

    La celiachia è una enteropatia autoimmune glutine-dipendente che colpisce soggetti geneticamente predisposti: si stima che questa condizione riguardi l’1% della popolazione mondiale. Ben diverso dai celiaci, un gruppo a parte è rappresentato dagli allergici al grano, che manifestano cioè una vera e propria allergia alimentare nei confronti delle proteine del grano; tale fenomeno è mediato da immunoglobuline di tipo E (IgE).

Tuttavia, oltre a queste due categorie, esistono casi di reazione al glutine in cui non sono coinvolti né meccanismi autoimmuni, come nella celiachia,  né di tipo allergico IgE-mediato: a questi casi si ci riferisce attualmente con il termine di gluten-sensitivity.

Per gluten-sensitivity s’intende un disturbo di recente inquadramento clinico, al momento ancora privo di traduzione italiana. Identificato maggiormente in pazienti adulti, i soggetti con tale condizione  presentano disturbi tipo intestino irritabile (diarrea, dolore addominale, gonfiore), cui si associano a volte stanchezza cronica, cefalea, dolori muscolari ed articolari, eczema, sonnolenza, difficoltà di concentrazione, formicolii agli arti, depressione; i soggetti in questione sperimentano la remissione della sintomatologia a dieta senza glutine, e la ripresentano ogni volta che il glutine viene reintrodotto. Si stima che tale condizione sia molto frequente, arrivando ad interessare fino al 6% della popolazione generale. Dal punto di vista anticorpale, i pazienti con gluten-sensitivity sono sempre anti-transglutaminasi ed anti-endomisio negativi, ma spesso anti-gliadina positivi; geneticamente, possono presentare nel 50% dei casi gli aplotipi predisponenti la celiachia (DQ2 e/o DQ8). Se sottoposti a endoscopia del tratto digerente superiore, questo gruppo di pazienti può rivelare nessuna alterazione oppure solo minime modifiche patologiche della mucosa duodenale (grado 0-1, secondo la classificazione di Marsh).

Come si può evincere, è una sindrome clinica nettamente distinta dalla celiachia, osservata sempre più spesso negli ambulatori gastroenterologici.

    Di recente è stato pubblicato sulla rivista BMC Medicine uno studio dell’Università del Maryland di Baltimora in collaborazione con la Seconda Università di Napoli in cui sono state descritte le differenze in termini  molecolari fra la celiachia e la gluten-sensitivity.

Nel lavoro, s’è valutata la permeabilità intestinale, i marcatori di integrità della barriera, dell’immunità innata e dell’immunità adattativa, in 43 celiaci, 26 soggetti con gluten-sensitivity e 39 controlli, dimostrando che:

  • nella gluten-sensitivity non si registrano alterazioni della permeabilità intestinale, aumentata invece significativamente nella celiachia;
  • nella gluten-sensitivity la proteina CLDN4, marcatore dell’integrità della barriera intestinale, è aumentata, mentre la sua espressione è ridotta nella celiachia;
  •  solo nella gluten-sensitivity si registrano in mucosa elevati livelli di TLR2 (marcatore dell’immunità innata)
  • solo nella celiachia si registrano in mucosa elevati livelli di IL-6 e IL-21 (marcatori dell’immunità adattativa)

 

Il lavoro ha quindi sottolineato come, mentre nella celiachia l’ingestione di glutine attiva un meccanismo di tipo autoimmune, nella gluten-sensitivity sembra coinvolto principalmente un meccanismo immunitario innato. Tanto per capirci, il nostro sistema immune funziona su due livelli: il comparto “innato” ed il comparto “adattativo”. Immaginate il sistema immunitario come una legione romana, composta da fanteria (sistema innato) e cavalleria (sistema adattativo): la fanteria si lancia nella battaglia sin dall’inizio, mentre la cavalleria, reparto d’élite, interviene in maniera più mirata, solo nel caso in cui la fanteria non riesca a respingere il nemico. Nella gluten-sensitivity, la cavalleria resta sulla collina a guardare.

In conclusione, il riconoscimento dei marcatori immunologici della gluten-sensitivity ha messo in evidenza una base organica per questa condizione. Alla luce di questo lavoro, appare plausibile che un’esagerata risposta immunitaria innata contro il glutine sia alla base della sintomatologia intestinale (e non) lamentata da questi individui.

Maggiori studi saranno comunque necessari in futuro per meglio caratterizzare questa nuova entità clinica.

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