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STRATEGIE TERAPEUTICHE ALTERNATIVE ALLA DIETA: STATO DELL'ARTE E PROSPETTIVE FUTURE

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti con la collaborazione del Prof. Alessio Fasano)

 

Allo stato attuale, l’unica terapia del tutto sicura ed efficace per la celiachia è la dieta senza glutine condotta in maniera rigorosa.

Nonostante l’indiscutibile miglioramento della qualità di vita legato alla sempre maggiore consapevolezza sociale della celiachia ed ai successi in campo normativo-istituzionale della nostra Associazione, desiderio più o meno manifesto di ogni celiaco è senza dubbio non dover avere più restrizioni alimentari. Ad ogni modo, l’esclusione del glutine dalla dieta non dovrebbe essere vissuta come una terapia in senso stretto: infatti, senza assumere farmaci, si ristabilisce un pieno benessere fisico. La celiachia, com’è noto, è una malattia solo se non diagnosticata. Di conseguenza, il celiaco a dieta rigorosa si configura come una persona che per scelta è sano al 100%, piuttosto che un malato in trattamento. Senza scadere nella retorica, è tuttavia un dato di fatto che per alcuni la dieta senza glutine tende a limitare le attività sociali; questi celiaci, ognuno con un proprio vissuto emotivo ed un personalissimo profilo psicologico, si adattano male ad un regime dietetico a vita e non possono essere “liquidati” minimizzando con approssimazione che “…in fondo, è solo una dieta!”

    La maggioranza dei celiaci confida fortemente nella ricerca scientifica, affinché  ci possa essere quanto prima una valida e sicura alternativa alla dieta

Il cammino delle conquiste scientifiche è, purtroppo, un cammino arduo, fatto di un susseguirsi di sconfitte che, sempre, precederanno le vittorie. In medicina, la ricerca tende ad essere distinta in ricerca di base e ricerca clinica: la ricerca di base, o preclinica, viene effettuata in laboratorio su campioni biologici (in vitro), oppure su modelli animali (in vivo); la ricerca clinica subentra poi alla ricerca di base, completandola, solo quando in laboratorio si sono acquisite valide evidenze. 

      Le fasi cliniche della ricerca medica constano di studi su gruppi di pazienti a numerosità via via crescente (Fase 1, Fase 2, Fase 3, Fase 4), che richiedono molto tempo: difatti, dalla progettazione in laboratorio di un farmaco al suo ingresso sul mercato occorrono in media circa 15 anni. Gli studi di fase 1 vengono condotti su pochi volontari, in genere sani: il farmaco di nuova concezione viene  somministrato a dosi possibilmente terapeutiche, al fine di escludere un’eventuale tossicità. Seguono poi gli studi di fase 2, che coinvolgono più pazienti (20-200), atti a valutare la possibile dose terapeutica (fase 2a) e l’efficacia (fase 2b), oltre ad ampliare i dati preliminari sulla sicurezza della nuova molecola.

La fase 3 viene iniziata solo quando il farmaco è ritenuto sufficientemente sicuro ed efficace: a questo punto si possono quindi reclutare negli studi numerosi pazienti (200-2000) in maniera multicentrica, controllata e randomizzata (con un gruppo di soggetti assegnati casualmente, ossia “random”, a ricevere placebo piuttosto che il farmaco). Solo dopo la conclusione di questi grandi studi ed in caso di risultati positivi in termini di efficacia e sicurezza, si può procedere alla commercializzazione del farmaco, i cui effetti continuano però ad essere costantemente monitorati dalle agenzie governative (Fase 4, o fase della farmacovigilanza).

Dopo quest’introduzione concettuale forse boriosa, purtroppo necessaria, passiamo in rassegna tutti gli studi clinici al momento in corso sulle alternative alla dieta senza glutine.

 

STUDI CLINICI IN ATTO

 

AT1001: Inibizione dell’azione della zonulina

 

Nella celiachia si registra un aumento della permeabilità intestinale, meccanismo che permette a notevoli quantitativi di frammenti di glutine di penetrare con facilità nell’intestino. La zonulina, ormone gastrointestinale identificato dal gruppo del Prof. Alessio Fasano dell’Università del Maryland, Baltimora (USA), è il segnale che regola l’apertura delle giunzioni tra le cellule che pavimentano l’intestino: il blocco di questo segnale, mediante il farmaco AT1001 (la “pillola anti-zonulina”) potrebbe ridurre il passaggio di glutine, e quindi il danno da esso espletato. Durante gli studi di fase 2b, AT1001 ha dimostrato un’ottima tollerabilità e una buona efficacia; a breve, dovrebbe partire la terza ed ultima fase di sperimentazione.

Degradazione del glutine mediante prolilendopeptidasi

Il glutine non è digerito dagli enzimi gastrici e pancreatici a causa dell’eccesso di un particolare aminoacido, la prolina. Ad ogni modo, vi sono delle prolilendopeptidasi (enzimi in grado di scindere questi residui di prolina) prodotte da alcuni microrganismi che sono in grado di degradare il glutine in frammenti non tossici. La strategia terapeutica dell’assunzione delle prolilendopeptidasi in formula concentrata è stata indagata mediante uno studio pilota: i risultati sono stati incoraggianti per quanto riguarda la sintomatologia e il malassorbimento dei grassi, ma poco conclusivi in termini di non riattivazione del processo autoimmunitario, ossia ciò che danneggia di fatto l’intestino. Ad ogni modo, più trial (studi) clinici in diverse parti del mondo stanno indagando questa possibilità; diverse sono le molecole oggetto di sperimentazione: ALV003 (Finlandia, due studi in fase 2A: 165 pazienti arruolati); STAN1 (Regno Unito e Ungheria, fase 2: 40 pazienti arruolati); ANPEP (Olanda, fase 2: 40 pazienti arruolati).

Infestazione con vermi del genere Necator Americanus

Sicuramente con meno appeal rispetto agli altri, in Australia si avvia a conclusione anche uno studio di fase 2A che valuta la possibilità di ridurre la risposta autoimmune della celiachia attraverso l’induzione volontaria di un’infestazione con Necator Americanus, parassita tropicale che si localizza nell’intestino. Molti sono i dubbi in partenza sulla sicurezza dell’intervento, e sulla reale fattibilità di studi su più ampia scala comprovanti la sua efficacia.

       Siamo tutti in fervente e speranzosa attesa della pubblicazione dei risultati di tutte le sovracitate ricerche in fase 2 affinché si possa procedere alla successiva fase di sperimentazione, che richiederà poi altri 4-5 anni di studio.

ULTERIORI SCENARI FUTURI: COSA CI PUO’ OFFRIRE IL LABORATORIO…

      Così come fervente è l’attesa dei celiaci per nuove opportunità terapeutiche, altrettanto fervente è la ricerca di base sull’argomento. Nonostante tuttora manchino modelli animali di celiachia nelle sue complesse manifestazioni -cosa che complica non poco la vita ai ricercatori- diverse equipe in varie parti del mondo concentrano la loro attenzione sulle strategie alternative alla dieta.

    Sintetizziamo ora le principali linee di ricerca sulla celiachia a livello globale.

   Competizione con i frammenti gliadinici a livello intestinale.

     Evidenze sperimentali nel topo hanno messo in luce che molecole di polidrossi-metacrilato e polistirene sulfonato possono legare i peptidi (frammenti) gliadinici. In questo modo, si riduce l’ingresso di glutine nella mucosa intestinale, ma una grande limitazione all’applicabilità di questi composti è che potrebbero interferire anche con l’assorbimento di alcuni micronutrienti.

     Un altro approccio potrebbe essere l’ingestione di anticorpi neutralizzanti il glutine: una particolare classe di anticorpi (IgG) sono sufficientemente stabili dopo essere ingeriti; essi, difatti, mantengono la capacità di legarsi al loro antigene lungo tutto il piccolo intestino, con un efficacia che si riduce al 50% solo alla fine dell’intestino tenue. Pertanto, la possibilità di produrre anticorpi neutralizzanti il glutine nel latte vaccino grazie alle moderne biotecnologie potrebbe rappresentare una strategia facile ed economica; sulla base di quest’ipotesi, uno studio di fase 1 dovrebbe partire a breve negli USA.

Modulazione della risposta immunitaria

-   Blocco dell’attività della transglutaminasi

     Un’altra possibile strategia potrebbe essere l’inibizione dell’enzima transglutaminasi, la cui attività riveste un ruolo chiave nella celiachia; il suo blocco, infatti, previene la modificazione biochimica (deamidazione) dei frammenti di glutine che, alterati quindi nella loro struttura, attivano più agevolmente la risposta immunitaria. Ad ogni modo, questa inibizione può comportare dei rischi in quanto le transglutaminasi ricoprono molteplici funzioni fisiologiche, più o meno note. A ciò si deve aggiungere che, nonostante il blocco, inevitabilmente alcuni frammenti di glutine rimarrebbero in grado di agire. Anche per quanto concerne questa strategia, evidenze conclusive sulla sicurezza e sull’efficacia dovranno emergere da futuri studi clinici.

-   Induzione della tolleranza immunologica

       Altro affascinante sentiero percorso dalla ricerca è la possibilità di ripristinare la tolleranza, in modo che il glutine non attivi più il processo autoimmune dannoso. Tra i molti frammenti gliadinici, alcuni spontaneamente rilasciati al momento della parziale digestione del glutine sono risultati non tossici, come dimostrato ormai anni or sono dai ricercatori del nostrano Istituto Superiore di Sanità (De Vincenzi M et al, Toxicology 1997). Altri frammenti tossici, invece, possono essere resi inoffensivi mediante modifiche chimiche dei residui di aminoacidi. Gli studi in questione sono serviti da apripista per l’ipotesi di un vaccino “terapeutico” -in contrapposizione ai comuni vaccini preventivi per le malattie infettive-, da somministrare ai celiaci e non per evitare che la celiachia si sviluppi. Su questo promettente filone di ricerca si stanno focalizzando gli studiosi coordinati dal Prof. Robert Anderson, dell’Università di Melbourne (Australia). Un tassello importante nelle fasi precliniche dello studio del vaccino è stato posto l’estate scorsa, quando sulla rivista Science Translational Medicine lo stesso gruppo ha pubblicato un lavoro in cui si dimostra che complessivamente solo tre frammenti gliadinici guidano la risposta immunitaria (frammenti “immunodominanti”), mentre tutti gli altri la attivano più o meno in maniera crociata, cioè solo come conseguenza dell’attivazione indotta dai tre frammenti in questione. Questo risultato potrebbe gettare le basi per la progettazione di un vaccino efficace: a breve dovrebbe partire la fase 1 di sperimentazione.

Queste, e molte altre strategie ancora in embrione, stanno producendo un’enorme quantità di pubblicazioni scientifiche, a sottolineare che l’argomento delle terapie innovative nella celiachia è quanto mai attuale: la ricerca all’alternativa alla dieta sta diventando un mondo fitto e a dir poco complesso, in cui può risultare difficile orientarsi.

 

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La celiachia e la malattia di Crohn condividono quattro geni

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti con la collaborazione del Prof. Luigi Greco)

 

RECENSIONE DELLO STUDIO

A Meta-Analysis of Genome-Wide Association Scans Identifies IL18RAP, PTPN2, TAGAP, and PUS10 As Shared Risk Loci for Crohn’s Disease and Celiac Disease

 

Festen E, Goyette P, Green T, Boucher G,  Beauchamp C, Trynka G, Dubois PC, Lagace´ C,  Stokkers P, Hommes DW,  Barisani D, Palmieri O, Annese V, van Heel DA,  Weersma RK, Daly MJ, Wijmenga C, Rioux JD

 

Rivista: Plos Genetics 2011; 27; 7:e1001283

 

Malattia di Crohn: malattia infiammatoria dell’intestino, caratterizzata da un’esagerata risposta infiammatoria nei confronti dei batteri intestinali. La malattia di Crohn può colpire qualsiasi regione del tubo digerente, dalla bocca all’ano. Se non adeguatamente trattata farmacologicamente, può portare a complicanze quali restringimenti e comunicazioni anomale tra l’intestino e altri organi, che spesso richiedono un trattamento chirurgico.   

GWAS: uno GWAS (Genome-wide Association Study) è uno studio che analizza l’intero patrimonio genetico di un insieme di individui, per valutare differenze o analogie tra i soggetti in esame. Tale metodologia, fornendo una mappa dell’intero genoma, ha permesso di identificare numerosi geni di suscettibilità per diverse malattie.  

 Genoma: insieme di tutti i geni dell’organismo.

   I sofisticati studi di genetica molecolare stanno facendo sempre maggiore chiarezza sulle basi ereditarie delle malattie multifattoriali, come la celiachia e il morbo di Crohn.

La celiachia ed il Crohn sono entrambe caratterizzate da un'infiammazione dell'apparato gastrointestinale. Ad ogni modo, la differenza di sicuro più eclatante tra le due è che nel caso della celiachia il fattore ambientale scatenante è un antigene alimentare, ossia il glutine; nel Crohn, per contro, si verifica un’esagerata risposta infiammatoria nei confronti della flora intestinale (l’insieme dei batteri presenti nel nostro intestino).

 L’eliminazione del glutine dalla dieta è l’unica terapia del tutto efficace per il celiaco; il paziente con la malattia di Crohn, invece, non beneficia di un regime dietetico particolare, e deve tenere attentamente sotto controllo il processo infiammatorio con alcuni farmaci.

      In medicina, l’associazione tra malattie immunomediate non dovrebbe mai essere considerata come un evento sorprendente, poiché spesso è presente un comune assetto genetico.

 L’associazione tra il Crohn e la celiachia non è tra le più frequenti -come invece lo sono diabete di tipo I + celiachia e tiroidite di Hashimoto + celiachia-, ma più volte sono stati comunque segnalati, seppur in maniera sporadica, casi di associazione tra le due condizioni.

      Una sintesi di due diversi studi GWAS (studi che hanno fornito cioè l’intera panoramica del genoma) di pazienti celiaci e pazienti con Crohn ha permesso ad un gruppo internazionale di ricerca, coordinato dagli studiosi dell’Univeristà di Groeningen, di individuare quattro geni (IL18RAP, PTPN2, TAGAP, PUS10) in comune tra le due condizioni. I geni in questione intervengono a vario titolo nei processi immunologici, e pertanto si possono trovare alterati allo stesso modo in alcuni casi di celiachia e di Crohn. La ricerca, pubblicata di recente sulla rivista Plos Genetics, sottolinea che l’associazione tra le due condizioni si potrebbe quindi in parte spiegare con la condivisione di questo particolare set genetico.

Grazie ai moderni studi GWAS, la sempre migliore caratterizzazione genetica dei pazienti ha offerto in questo caso una spiegazione molecolare ad un’associazione tra malattie. In futuro, tale caratterizzazione potrà portare ad una medicina “personalizzata” che, tenendo conto delle diversità ed analogie genetiche, offra a ciascun individuo le migliori possibilità terapeutiche.

 

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Digestive Disease Week (DDW) 2011, Chicago 7-10 maggio '11: quali novità sulla celiachia?

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti*, con la collaborazione del Prof. Gino Roberto Corazza**)

* Segreteria Scientifica Fondazione Celiachia; UOC Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica, Dipartimento di Pediatria, Sapienza Università di Roma; 

** Presidente Comitato Scientifico Nazionale Fondazione Celiachia; Dipartimento di Medicina Interna, IRCCS San Matteo, Università di Pavia

 

Si è tenuta a Chicago dal 7 al 10 maggio, la Digestive Disease Week (settimana delle malattie del tratto digerente),  l’imponente  congresso congiunto delle società americane di gastroenterologia, epatologia, endoscopia digestiva e chirurgia dell’apparato digerente.

Nel corso dell’evento, che ha raccolto ben 16.000 medici e ricercatori provenienti da tutto il mondo, si sono discusse le ultime novità della ricerca clinica e di base sulle malattie del tratto digerente e del fegato. Ogni argomento è stato ampiamente trattato grazie alle molteplici sessioni in parallelo che hanno occupato, dall’alba al tramonto, le giornate dei partecipanti.

Ampio spazio è stato ovviamente dedicato alla celiachia, con simposi tematici, forum di ricerca e presentazioni di poster in ciascuna giornata.

 

Resoconto della prima giornata: sabato 7 maggio

-Research Forum sulla CELIACHIA REFRATTARIA*

*CELIACHIA REFRATTARIA: per celiachia refrattaria si intende una celiachia non trattata di lunga data in cui persistono il danno intestinale ed il malassorbimento, nonostante diversi mesi di dieta rigorosa; tale condizione, sebbene rara, richiede in primis  un’attenta diagnosi differenziale con le più comuni cause di non completa responsività alla dieta (errori nella dieta, coesistenza di una sindrome dell’intestino irritabile). È bene ricordare, comunque, che alcuni pazienti richiedono più tempo affinché si ripristino le funzioni assorbitive, e pertanto non si devono superficialmente etichettare come refrattari. 

La  celiachia refrattaria rappresenta una temibile complicanza della celiachia non diagnosticata, di cui si distinguono due varianti cliniche: il tipo I e il tipo II. Nel tipo I, alla biopsia intestinale i linfociti infiltrati in mucosa sono normali, mentre nel tipo II si assiste all’espansione clonale –cioè a partire dalla stessa cellula- di linfociti anormali, ad elevato rischio di degenerazione neoplastica (linfoma intestinale a cellule T).

 

Alla DDW i lavori sulla celiachia si sono aperti nella mattinata di sabato con un forum di ricerca sulla celiachia refrattaria e sulle altre complicanze della celiachia non diagnosticata.

Nella prima relazione, il gruppo newyorkese di Peter Green della Columbia University ha presentato i dati relativi ad un studio retrospettivo da loro condotto sul rischio di malattie linfoproliferative (linfoma intestinale a cellule T, linfoma di Hodgkin, altri linfomi non-Hodgkin, leucemia linfoide cronica) nei celiaci adulti: dalla loro analisi, su 1281 celiaci diagnosticati dal 1980 fino ad oggi è emerso che il rischio di sviluppare malattie linfoproliferative, in particolare il linfoma intestinale a cellule T, risulta leggermente aumentato nei pazienti che ricevono la diagnosi tardivamente (dopo i cinquant’anni d’età), sebbene tali malattie rimangano comunque molto rare.

   A seguire è stato descritto una ricerca della facoltà di Medicina di Harvard in cui sono state prese in considerazione tutte le altre condizioni patologiche con appiattimento della mucosa intestinale che possono mimare la celiachia: su una casistica di 30 individui con atrofia dei villi, sia con anticorpi che con test genetico negativi per celiachia, sono state identificate le seguenti cause (in ordine di frequenza): enteropatia post-enterite virale, gastroenterite eosinofila, immunodeficienza comune variabile,  ipogammaglubilinemia, sindrome dell’intestino infetto (bacterial overgrowth), allergia alimentare, enteropatia autoimmune, danno intestinale da farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), malattia di Crohn, sprue tropicale.  Gli autori dello studio hanno quindi suggerito che nei casi dubbi la riconsiderazione della diagnosi non può prescindere dalla revisione dei vetrini da parte di un altro anatomopatologo esperto e dalla ripetizione della biopsia intestinale.

      Il gruppo olandese del Prof. Mulder ha poi discusso uno studio in cui è stato valutato il ruolo della video capsula -piccola sonda ingeribile dotata di telecamera-  nell’approccio alla celiachia refrattaria: nonostante tale metodica non permetta la distinzione tra la malattia refrattaria di tipo I e quella di tipo II, i gastroenterologi olandesi hanno potuto identificare aspetti suggestivi della forma refrattaria di tipo II, quali la presenza di lesioni eritematose nei primi tratti del piccolo intestino e la mancata progressione della video capsula nel distretto distale.

    E’ stata poi la volta del Dr. J.M. Basile, gastroenterologo dell’Università della Virginia, che ha portato i dati di uno studio sulla celiachia non responsiva alla dieta senza glutine e sulla celiachia refrattaria. Ai fini della ricerca, sono stati definiti come pazienti non responsivi alla dieta coloro che, dopo sei mesi dall’esclusione del glutine, continuavano a presentare sintomi e segni (perdita di peso, diarrea, dolori addominali) oppure alterazioni di laboratorio (anti-transglutaminasi superiori ai valori di riferimento, transaminasi elevate, anemia). Su 272 pazienti adulti seguiti presso il centro della Virginia, 97 rientravano tra i non responsivi alla dieta; ad ogni modo, dall’attenta revisione di tale casistica, emergeva che le cause di non responsività erano: non-compliance dietetica (32%), sindrome dell’intestino irritabile (21%), colite microscopica (10%), gastroparesi (5%), sindrome dell’intestino infetto (4%), insufficienza pancreatica (3%). Nella casistica dell’Università della Virginia, la celiachia refrattaria rappresentava quindi solo il 13% dei pazienti non responsivi alla dieta. Da questo studio emerge come sia relativamente frequente (almeno negli Stati Uniti) riscontrare celiaci adulti che non rispondono alla dieta; tuttavia, è da notare la maggior parte dei casi di non-responsività siano imputabili alla scarsa adesione dietetica. In alcuni casi, la persistenza dei disturbi gastrointestinali nonostante la dieta può essere dovuta ad altre condizioni indipendenti dalla celiachia e dal glutine. “È necessario”-conclude Basile- “approfondire con ulteriori studi il problema della celiachia non responsiva al fine di permetterne il più corretto inquadramento diagnostico e terapeutico”.

   L’origine dei linfociti T aberranti nella celiachia refrattaria di tipo II è stato infine l’ultimo topic della mattinata di sabato. Il Dr. Van Wanrooij dell’Università di Amsterdam ha approfondito gli aspetti molecolari e cellulari delle cellule T anomale della forma refrattaria, sottolineando come esse siano chiaramente dotate di  “citotossicità” (ossia in grado di ledere le altre cellule) e di alterazioni genetiche che contribuiscono all’instabilità del DNA, con conseguente rischio di trasformazione neoplastica. 

 

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IDENTIFICATO NEL GRANO IL GENE DI UN ANTAGONISTA DEL GLUTINE

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti, Segreteria Scientifica Fondazione Celiachia, UOC Gastroenterologia Ed Epatologia Pediatrica, Sapienza Università di Roma)

 

AUTORI: Pasquale De Vita a, Donatella B.M. Ficco a, Alessandro Luciani b, Olimpia Vincentini c,

Massimo Pettoello-Mantovani b, Marco Silano c, Luigi Maiuri b, Luigi Cattivelli d

a CRA Cereal Research Centre, S.S.16 Km 675, 71122 Foggia, Italy

b Institute of Pediatrics, University of Foggia, viale Pinto 1, 71100 Foggia, Italy

c Unit of Human Nutrition and Health, Istituto Superiore di Sanità, 00161 Roma, Italy

CRA Genomics Research Centre, Via S. Protaso 302, 29017 Fiorenzuola d’Arda (PC), Italy

 

Non tutti i frammenti di glutine sono in grado di attivare il sistema immunitario; alcuni, al contrario, potrebbero addirittura favorire la tolleranza (ovvero lo stato di non-reattività nei confronti del glutine), e quindi esercitare un effetto protettivo per i celiaci.

Immaginiamo queste “antitossine” contenute nel glutine stesso come “pochi manifestanti pacifici” in un “corteo ad alto rischio di tafferugli” (i frammenti tossici del glutine). All’arrivo della “polizia” (le cellule del sistema immune), se i facinorosi si mettono in mostra per primi è la fine: le conseguenze saranno assetto antisommossa e scontri violenti (danno intestinale); se, invece, i manifestanti pacifici riuscissero ad interagire liberamente con la polizia, probabilmente il corteo arriverebbe a destinazione senza problemi.  

È questo quello che potrebbe permettere un particolare frammento gliadinico, noto come “decapeptide QQPQDAVQPF”, in grado di antagonizzare in laboratorio la risposta immunitaria contro il glutine. Nonostante tale frammento fosse già noto ai ricercatori, ancora non era stato identificato sui cereali contenenti glutine il gene responsabile. 

Una ricerca tutta italiana -frutto della collaborazione tra l’Istituto Superiore di Sanità, il Centro di Ricerca sui Cereali e l’Università di Foggia- è riuscita nell’arduo compito di individuare nel grano la sequenza genetica di un frammento analogo a quello precedentemente descritto, ossia con le stesse proprietà di inibire in laboratorio la risposta inappropriata che si registra nella celiachia.

L’identificazione di questo gene, che si trova normalmente nelle più comuni varietà di grano vietate ai celiaci, potrebbe offrire nuovi spunti per terapie alternative alla dieta, reindirizzando la risposta immunologica dall’autoimmunità verso il ripristino della tolleranza. Tuttavia, gli stessi autori dello studio sono consapevoli che le evidenze sin ora prodotte in laboratorio mediante eleganti esperimenti dovranno essere attentamente valutate sull’uomo, dove i processi digestivi potrebbero inattivare l’ “antitossina” e rendere vana ogni mediazione con il sistema immune.  

 

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Vitamina A e sviluppo di celiachia? Sempre meglio conosciuti i complessi meccanismi della risposta esagerata contro il glutine

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti con la collaborazione del Prof. Marco Silano)

 

RECENSIONE DELLO STUDIO

Co-adjuvant effects of retinoic acid and IL-15 induce inflammatory immunity to dietary antigens.

Depaolo RWAbadie VTang FFehlner-Peach HHall JAWang WMarietta EVKasarda DDWaldmann TAMurray JASemrad CKupfer SSBelkaid YGuandalini SJabri B

Università di Chicago

Rivista: Nature (doi: 10.1038/nature09849)

 

Vitamina A: il retinolo e i suoi analoghi (retinoidi) sono anche noti con il termine vitamina A, e si ritrovano in abbondanza negli alimenti di origine animale. I carotenoidi, precursori della vitamina A, sono invece molto presenti negli alimenti di origine vegetale. La vitamina A è essenziale per la vista, per l’integrità dei tessuti e per la protezione nei confronti delle infezioni e dei tumori.

Antigene: molecola contro cui reagisce il sistema immunitario.

Linfociti Treg: a differenza dei “cugini” linfociti T helper, cellule responsabili della risposta infiammatoria, i linfociti Treg (regolatori) sono cellule che lavorano affinché l’organismo non reagisca in modo inappropriato contro gli antigeni alimentari, contro i microrganismi intestinali “buoni” e contro sé stesso.

Interleuchina 15: molecola ad elevata azione proinfiammatoria, che stimola l’attività delle cellule del sistema immune e ne prolunga la sopravvivenza. 

 

L’intestino, si sa, è un organo di frontiera. Al pari della cute, infatti, esso rappresenta l’interfaccia con l’ambiente esterno, prevalentemente costituito dagli alimenti e dai batteri intestinali; di conseguenza, la mucosa dell’intestino si viene a trovare in uno stato costante di infiammazione, tenuta però necessariamente ed efficacemente sotto controllo da complessi meccanismi immunologici di compenso. In quest’ambito, i linfociti T regolatori (Treg) sono i principali attori della tolleranza immunologica nei confronti degli antigeni alimentari. Quando l’attività dei Treg è meno efficace, si possono sviluppare risposte immuni esagerate nei confronti di molecole generalmente tollerate dall’organismo, come avviene ad esempio nelle allergie e nella celiachia, condizione geneticamente determinata caratterizzata dalla perdita di tolleranza immunologica nei confronti del glutine.

Per comprendere meglio i complessi meccanismi alla base della risposta immune della celiachia, alcuni studiosi americani, coordinati dalla Dr.ssa Bana Jabri dell’Università di Chicago, hanno condotto sul topo una serie di eleganti esperimenti: i risultati del loro lavoro, pubblicati di recente sulla prestigiosissima rivista scientifica “Nature”, hanno descritto il  coinvolgimento della vitamina A nello sviluppo di risposte inappropriate agli antigeni alimentari.

Il modello animale utilizzato nello studio è stato un topo geneticamente modificato per esprimere nella mucosa intestinale livelli di interleuchina 15 (IL15) -una molecola che favorisce l’infiammazione- più alti rispetto alla norma. Nell’animale, si è osservato che l’aggiunta di vitamina A alla dieta determinava una diminuzione del numero dei linfociti Treg in mucosa, contribuendo, quindi, all’infiammazione in risposta ad un antigene alimentare, rappresentato nel modello di studio dall’ovoalbumina (una proteina dell’uovo).

Questa scoperta, sebbene non sia stata effettuata su un modello uomano, né in conseguenza all’esposizione al glutine, pone comunque l’accento sui fattori ambientali che, interagendo con la genetica, possono determinare la celiachia.

Il lavoro dei ricercatori americani, dunque, chiarisce i meccanismi delle reazioni allergiche nel senso più ampio del termine. Inoltre, è stata nuovamente sottolineata l’importanza dell’IL-15 come attivatore dell’infiammazione: in futuro, la strategia di blocco di questa  molecola proinfiammatoria, potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica alternativa alla dieta.

     In ogni caso, la vitamina A rimane un’importante molecola per l’organismo, dal momento che è essenziale per la vista, per l’integrità dei tessuti e per la protezione nei confronti delle infezioni e dei tumori. A riprova della sue attività stimolanti il sistema immune, la carenza di vitamina A viene considerata tra i fattori che rendono meno efficiente la risposta ai vaccini nei bambini dei Paesi in via di sviluppo. D’altra parte, proprio a causa delle sue proprietà immunostimolanti, in alcuni casi essa potrebbe contribuire ad innescare fenomeni immunologici non desiderati, come le risposte autoimmuni e le allergie. Di fatto, oltre alle evidenze emerse dallo studio in questione, in precedenza era già stato osservato che elevati dosaggi di vitamina A -come quelli che ad esempio si danno a fini terapeutici per l’acne-, erano associati allo sviluppo di un altro gruppo di malattie dell’intestino, ossia le malattie infiammatorie dell’intestino -in cui come dice il nome stesso l’infiammazione è il principale aspetto della patologia.

   In conclusione, la ricerca americana ha permesso di compiere passi in avanti nella comprensione delle risposte immunitarie incontrollate nei confronti degli antigeni alimentari, e la vitamina A sembrerebbe avere un ruolo in questi meccanismi; tuttavia, ad oggi essa non può essere colpevolizzata erroneamente e con superficialità come unica responsabile della risposta immune patologica.

Per diverse funzioni biologiche che riveste, la vitamina A rimane un micronutriente fondamentale e gli ammonimenti a non farne un abuso farmacologico valgono sia per questa vitamina che per le altre: tutte le vitamine, infatti, a dosi eccessive rivelano avere più effetti indesiderati che benefici.

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