Archivio Convegni Scientifici di Rilievo

Convegni scientifici di rilievo

In questa sezione potrete trovare i resoconti relativi ai più importanti convegni scientifici sulla celiachia. Buona lettura!

ESPGHAN: Sorrento 2011

Riportiamo in questa pagina il resoconto del congresso Espghan 2011. Importanti indiscrezioni sono emerse nel corso di questo meeting, a poche settimane dalla pubblicazione ufficiale delle nuove linee guida per la diagnosi.

 

CONGRESSO ESPGHAN 2011: 25-27 maggio 2011, Sorrento

 

Verso la definizione dei nuovi criteri diagnostici: non sempre sarà necessaria la biopsia
(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti*, con la gentile collaborazione del Prof. Riccardo Troncone°)
* Dottorando di ricerca in Scienze Pediatriche, UOC Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica, Sapienza Università di Roma
° Professore Ordinario di Pediatria e Presidente in carica dell'ESPGHAN, Università Federico II di Napoli

 

     Si è da poco concluso a Sorrento presso l’Hilton Palace Hotel il congresso dell’ESPGHAN, la società europea di gastroenterologia, epatologia e nutrizione pediatrica, che ha accolto medici e ricercatori da ogni parte d’Europa e non solo. Tutto napoletano il comitato organizzatore del Meeting: il Prof. Riccardo Troncone, Presidente in carica dell’ESPGHAN e Direttore del Laboratorio di malattie mediate da alimenti dell’Università “Federico II” di Napoli; la Prof.ssa Anna Maria Staiano, Presidente in carica della SIGENP (Società Italiana di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica) ed Espghan Joint President 2011, il Prof. Alfredo Guarino, anch’egli Espghan Joint President 2011.

     Da sempre l’ESPGHAN ha rappresentato la società scientifica di riferimento per lo studio della celiachia: difatti, proprio tale società aveva definito per la prima volta i criteri diagnostici della celiachia nel lontano 1974, quando ben tre biopsie intestinali -una alla diagnosi, una dopo un anno a dieta senza glutine ed un’altra dopo riesposizione al glutine- erano ritenute necessarie. Da allora, fortunatamente molto è cambiato. Nel 1990, infatti, tali criteri sono stati riadattati alla luce della maggiori evidenze scientifiche, con l’introduzione di due criteri maggiori (biopsia intestinale con atrofia dei villi alla diagnosi e remissione clinica a dieta senza glutine), e altri criteri detti minori o accessori (presenza degli anticorpi specifici alla diagnosi e loro scomparsa a dieta senza glutine,  presenza di geni HLA predisponenti)

Negli ultimi anni, l’epidemia della celiachia ha assunto dimensioni inaspettate a livello globale, ed in molti paesi occidentali da malattia rara è divenuta una condizione molto diffusa, con un elevato impatto sociale. Gli attuali test sierologici anti-translgutaminasi e EmA si sono rivelati sempre più affidabili nell’identificare i celiaci ed in particolare gli anticorpi anti-transglutaminasi, se ad alto titolo, sono in grado di predire l’evoluzione verso l’atrofia della mucosa anche in assenza di danno istologico.

Di conseguenza, sia l’aumentata prevalenza che la migliore attendibilità dei test sierologici impongono una ulteriore ridefinizione dei criteri diagnostici, permettendo di evitare in alcuni casi un esame comunque invasivo come l’esofagogastroduodenoscopia con biopsie intestinali multiple.

Da diversi anni un gruppo dell’ESPGHAN sta lavorando alla formulazione di più attuali criteri diagnostici, la cui validazione clinica dovrebbe concludersi a breve con la pubblicazione delle nuove linee guida. In accordo a tali criteri, la diagnosi di celiachia dovrà realizzarsi attraverso l’integrazione di dati clinici, sierologici, genetici, istologici, ma non sempre il ricorso all’esofagogastroduodenoscopia con biopsie sarà indispensabile.

Attraverso le seguenti figure e didascalie, cerchiamo di capire  schematicamente in cosa consistono i nuovi criteri diagnostici proposti.  

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In presenza del sospetto clinico di celiachia (soggetto con manifestazioni tipiche ed atipiche), si procederà al dosaggio delle IgA totali e alla ricerca degli anticorpi anti-transglutaminasi. Sulla base del valore delle transglutaminasi, è possibile distinguere 3 scenari clinici.

 

 

                                                                                 SCENARIO CLINICO 1

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 SCENARIO CLINICO 1: in caso di forte positività degli anti-transglutaminasi (valori superiori a 10 volte i valori massimi di riferimento) in soggetti sintomatici, per confermare la diagnosi di celiachia sarà sufficiente riscontrare gli anti-endomisio e, mediante il test di tipizzazione genetica, un HLA compatibile (DQ2 o DQ8); in caso di negatività degli anti-endomisio e del test genetico, si dovrà riconsiderare la diagnosi; in caso di discordanza tra il risultato degli anti-endomisio e del test genetico, la biopsia intestinale sarà comunque necessaria.

 

 

                                                     SCENARIO CLINICO 2

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SCENARIO CLINICO 2: in caso di anti-transglutaminasi presenti a basso titolo (<10 volte rispetto al limite massimo dei valori di riferimento), i soggetti sintomatici dovranno comunque essere sottoposti all’esame endoscopico con biopsia intestinale per confermare il sospetto diagnostico.

 

 

 

                                                         SCENARIO CLINICO 3

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SCENARIO CLINICO 3: in caso di negatività degli anticorpi anti-transglutaminasi, la diagnosi di celiachia viene verosimilmente esclusa. In presenza di sintomatologia clinica molto suggestiva, il sospetto tuttavia rimane se:  1) c’è un contestuale deficit delle immunoglobuline della classe IgA – sempre da dosare insieme agli anti-transglutaminasi in prima battuta-;  2) i soggetti sono bambini con <2 anni d’età;  3)  c’è stata una scarsa assunzione di glutine nel periodo precedente l’esame; 4) sono stati assunti farmaci ad attività immunosoppressivi.

 

Per i soggetti asintomatici, invece, in linea di massima la biopsia intestinale rimarrà comunque uno strumento necessario di conferma.

    In conclusione, quando definitivamente introdotto nella pratica clinica, questo nuovo protocollo diagnostico permetterà di risparmiare  approssimativamente il 30%  degli esami endoscopici per celiachia, a beneficio di tutti quei pazienti che non dovranno più ricorrere obbligatoriamente ad un esame comunque invasivo. Oltre che ad immediato vantaggio per molti pazienti, i nuovi criteri diagnostici consentiranno, da un punto di vista di politica sanitaria, anche di ridurre sensibilmente i costi legati agli esami endoscopici.

Ad ogni modo, è bene precisare che l’applicazione del protocollo non potrà essere appannaggio indiscriminato di ogni medico, ma dovrà sempre avvenire presso un centro di riferimento, con esperienza specifica sulla celiachia, per evitare il proliferare di diagnosi precipitose o, ancor peggio, inappropriate. 


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Digestive Disease Week: Chicago 2011

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti*, con la collaborazione del Prof. Gino Roberto Corazza**)
* Segreteria Scientifica Fondazione Celiachia; UOC Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica, Dipartiimento di Pediatria, Sapienza Università di Roma;
** Presidente Comitato Scientifico Nazionale Fondazione Celiachia; Dipartimento di Medicina Interna, IRCCS San Matteo, Università di Pavia

 

Si è tenuta a Chicago dal 7 al 10 maggio, la Digestive Disease Week (settimana delle malattie del tratto digerente),  l’imponente  congresso congiunto delle società americane di gastroenterologia, epatologia, endoscopia digestiva e chirurgia dell’apparato digerente.

Nel corso dell’evento, che ha raccolto ben 16.000 medici e ricercatori provenienti da tutto il mondo, si sono discusse le ultime novità della ricerca clinica e di base sulle malattie del tratto digerente e del fegato. Ogni argomento è stato ampiamente trattato grazie alle molteplici sessioni in parallelo che hanno occupato, dall’alba al tramonto, le giornate dei partecipanti.

Ampio spazio è stato ovviamente dedicato alla celiachia, con simposi tematici, forum di ricerca e presentazioni di poster in ciascuna giornata.

 

Resoconto della prima giornata: sabato 7 maggio

-Research Forum sulla CELIACHIA REFRATTARIA*

*CELIACHIA REFRATTARIA: per celiachia refrattaria si intende una celiachia non trattata di lunga data in cui persistono il danno intestinale ed il malassorbimento, nonostante diversi mesi di dieta rigorosa; tale condizione, sebbene rara, richiede in primis  un’attenta diagnosi differenziale con le più comuni cause di non completa responsività alla dieta (errori nella dieta, coesistenza di una sindrome dell’intestino irritabile). È bene ricordare, comunque, che alcuni pazienti richiedono più tempo affinché si ripristino le funzioni assorbitive, e pertanto non si devono superficialmente etichettare come refrattari. 

La  celiachia refrattaria rappresenta una temibile complicanza della celiachia non diagnosticata, di cui si distinguono due varianti cliniche: il tipo I e il tipo II. Nel tipo I, alla biopsia intestinale i linfociti infiltrati in mucosa sono normali, mentre nel tipo II si assiste all’espansione clonale –cioè a partire dalla stessa cellula- di linfociti anormali, ad elevato rischio di degenerazione neoplastica (linfoma intestinale a cellule T).

 

Alla DDW i lavori sulla celiachia si sono aperti nella mattinata di sabato con un forum di ricerca sulla celiachia refrattaria e sulle altre complicanze della celiachia non diagnosticata.

Nella prima relazione, il gruppo newyorkese di Peter Green della Columbia University ha presentato i dati relativi ad un studio retrospettivo da loro condotto sul rischio di malattie linfoproliferative (linfoma intestinale a cellule T, linfoma di Hodgkin, altri linfomi non-Hodgkin, leucemia linfoide cronica) nei celiaci adulti: dalla loro analisi, su 1281 celiaci diagnosticati dal 1980 fino ad oggi è emerso che il rischio di sviluppare malattie linfoproliferative, in particolare il linfoma intestinale a cellule T, risulta leggermente aumentato nei pazienti che ricevono la diagnosi tardivamente (dopo i cinquant’anni d’età), sebbene tali malattie rimangano comunque molto rare.

   A seguire è stato descritto una ricerca della facoltà di Medicina di Harvard in cui sono state prese in considerazione tutte le altre condizioni patologiche con appiattimento della mucosa intestinale che possono mimare la celiachia: su una casistica di 30 individui con atrofia dei villi, sia con anticorpi che con test genetico negativi per celiachia, sono state identificate le seguenti cause (in ordine di frequenza): enteropatia post-enterite virale, gastroenterite eosinofila, immunodeficienza comune variabile,  ipogammaglubilinemia, sindrome dell’intestino infetto (bacterial overgrowth), allergia alimentare, enteropatia autoimmune, danno intestinale da farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), malattia di Crohn, sprue tropicale.  Gli autori dello studio hanno quindi suggerito che nei casi dubbi la riconsiderazione della diagnosi non può prescindere dalla revisione dei vetrini da parte di un altro anatomopatologo esperto e dalla ripetizione della biopsia intestinale.

      Il gruppo olandese del Prof. Mulder ha poi discusso uno studio in cui è stato valutato il ruolo della video capsula -piccola sonda ingeribile dotata di telecamera-  nell’approccio alla celiachia refrattaria: nonostante tale metodica non permetta la distinzione tra la malattia refrattaria di tipo I e quella di tipo II, i gastroenterologi olandesi hanno potuto identificare aspetti suggestivi della forma refrattaria di tipo II, quali la presenza di lesioni eritematose nei primi tratti del piccolo intestino e la mancata progressione della video capsula nel distretto distale.

    E’ stata poi la volta del Dr. J.M. Basile, gastroenterologo dell’Università della Virginia, che ha portato i dati di uno studio sulla celiachia non responsiva alla dieta senza glutine e sulla celiachia refrattaria. Ai fini della ricerca, sono stati definiti come pazienti non responsivi alla dieta coloro che, dopo sei mesi dall’esclusione del glutine, continuavano a presentare sintomi e segni (perdita di peso, diarrea, dolori addominali) oppure alterazioni di laboratorio (anti-transglutaminasi superiori ai valori di riferimento, transaminasi elevate, anemia). Su 272 pazienti adulti seguiti presso il centro della Virginia, 97 rientravano tra i non responsivi alla dieta; ad ogni modo, dall’attenta revisione di tale casistica, emergeva che le cause di non responsività erano: non-compliance dietetica (32%), sindrome dell’intestino irritabile (21%), colite microscopica (10%), gastroparesi (5%), sindrome dell’intestino infetto (4%), insufficienza pancreatica (3%). Nella casistica dell’Università della Virginia, la celiachia refrattaria rappresentava quindi solo il 13% dei pazienti non responsivi alla dieta. Da questo studio emerge come sia relativamente frequente (almeno negli Stati Uniti) riscontrare celiaci adulti che non rispondono alla dieta; tuttavia, è da notare la maggior parte dei casi di non-responsività siano imputabili alla scarsa adesione dietetica. In alcuni casi, la persistenza dei disturbi gastrointestinali nonostante la dieta può essere dovuta ad altre condizioni indipendenti dalla celiachia e dal glutine. “È necessario”-conclude Basile- “approfondire con ulteriori studi il problema della celiachia non responsiva al fine di permetterne il più corretto inquadramento diagnostico e terapeutico”.

   L’origine dei linfociti T aberranti nella celiachia refrattaria di tipo II è stato infine l’ultimo topic della mattinata di sabato. Il Dr. Van Wanrooij dell’Università di Amsterdam ha approfondito gli aspetti molecolari e cellulari delle cellule T anomale della forma refrattaria, sottolineando come esse siano chiaramente dotate di  “citotossicità” (ossia in grado di ledere le altre cellule) e di alterazioni genetiche che contribuiscono all’instabilità del DNA, con conseguente rischio di trasformazione neoplastica.

 

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International CD Symposium:Oslo

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti* e del Prof. Umberto Volta**)
* Segreteria Scientifica Fondazione Celiachia
** Presidente CSN AIC

 

14th International Coeliac Disease Symposium

Oslo, 19-22 giugno 2011

 A 2 anni dal precedente incontro di Amsterdam, il  mondo della ricerca sulla celiachia si è nuovamente riunito ad Oslo in occasione del 14o Simposio Internazionale interamente dedicato all’argomento.

 

DOMENICA 19 giugno

 

I lavori hanno avuto inizio già nel tardo pomeriggio di domenica 19 giugno, con un incontro ad hoc sulla gluten sensitivity: del resto, non poteva essere altrimenti, visto il crescente numero di pubblicazioni ed il clamore mediatico dell’ultimo anno su questa nuova entità clinica.

Ad introdurre la problematica è intervenuto Alessio Fasano, direttore del Mucosal Biology Research di Baltimora.

La gluten-sensitivity è un disturbo di recente caratterizzazione clinica, ben diverso dalla celiachia ed al momento ancora privo di traduzione italiana. Identificata maggiormente in pazienti adulti, i soggetti con tale condizione  presentano una sintomatologia gastrointestinale (gonfiore, diarrea, digestione difficoltosa, dolore addominale), cui si possono associare talvolta, cefalea, dolori muscolari ed articolari, eczema, sonnolenza, difficoltà di concentrazione, stanchezza cronica, formicolii agli arti, depressione; tutti soggetti in questione beneficiano della dieta senza glutine, e ripresentano la sintomatologia ogni volta che il glutine viene reintrodotto. Stime ancora approssimative suggeriscono che tale condizione sia molto frequente, arrivando ad interessare fino al 6% della popolazione generale. Dal punto di vista anticorpale, i pazienti con gluten-sensitivity sono sempre anti-transglutaminasi ed anti-endomisio negativi, ma spesso anti-gliadina positivi; negative risultano anche le prove allergiche (Prick e Rast) nei confronti del grano. Geneticamente, tali soggetti possono presentare nel 50% dei casi gli aplotipi predisponenti la celiachia (DQ2 e/o DQ8). Se sottoposti a endoscopia del tratto digerente superiore, questo gruppo di pazienti può rivelare nessuna alterazione oppure solo minime modifiche patologiche della mucosa duodenale (grado 0-1, secondo la classificazione di Marsh).

La diagnosi di gluten-sensitivity è quindi una diagnosi di esclusione, formulata sulla base della negatività degli esami sovraelencati e la risposta clinica alla dieta senza glutine. Due lavori del gruppo dello stesso Fasano hanno permesso di caratterizzare meglio tale entità clinica: i risultati di entrambi gli studi suggeriscono un coinvolgimento del sistema immunitario innato (la squadra di primo intervento del sistema immunitario) – a differenza di quanto accade nella celiachia, in cui partecipa anche il comparto adattativo (la seconda linea d’intervento, orientata sullo specifico antigene e non indiscriminata).                   

    David Sanders, docente di gastroenterologia presso l’Università di Sheffield (Regno Unito), si è poi succeduto come relatore a Fasano ed ha inquadrato brevemente il comune problema della sindrome dell’intestino irritabile.

La sindrome dell’intestino irritabile è un disturbo funzionale gastrointestinale molto frequente, interessando circa il 10% della popolazione generale, caratterizzato da dolore addominale e alterazioni dell’alvo e/o della consistenza delle feci; il trattamento di tale sindrome si avvale dell’utilizzo di diversi farmaci e composti (antidiarroici, antispastici, antidepressivi a basso dosaggio, preparati a base di fibra, probiotici), che permettono in alcuni casi il controllo della sintomatologia.

Nel corso della sua relazione, Sanders ha tracciato quindi alcuni  parallelismi tra la sindrome dell’intestino irritabile e la gluten-sensitivity, sottolineando che “in fondo la gluten-sensitivity può essere assimilata ad un intestino irritabile efficacemente tenuto sotto controllo attraverso la sola dieta senza glutine”.

    Essendo così emergente il problema della gluten-sensitivity negli ambulatori di gastroenterologia, a febbraio una task force di esperti del campo si era riunita a Londra per un workshop interamente focalizzato sull’argomento, volto a definire i criteri diagnostici e a gettare le basi per future linee di ricerca. Tra i partecipanti, oltre ad Alessio Fasano e David Sanders, c’erano anche il Prof. Umberto Volta e il Prof. Carlo Catassi.

Una delle sfide di maggior interesse della ricerca in quest’ambito sarà individuare nei prossimi anni un marcatore biochimico che permetta la migliore identificazione dei casi di gluten sensitivity.

 

LUNEDI 20 giugno

GENETICA

Ufficialmente il simposio è iniziato nella mattinata di lunedi, con la cerimonia d’apertura che ha visto la partecipazione di Frode Vartdal, preside della facoltà di medicina di Oslo, e Knut H. Peterson, direttore generale dell’Associazione Norvegese Celiachia.

   La prima sessione scientifica è stata tutta incentrata sulla genetica: moderatori il Prof. Luigi Greco (Università Federico II, Napoli) e la Prof.ssa Benedicte Lie (Università di Oslo).

Ad introdurre il topic Ross McManus del Trinity College di Dublino (Irlanda), che ha rimarcato il contributo degli studi GWAS (Genome-wide Association Study) nell’approccio alle malattie multifattoriali; infatti i GWAS, metodica relativamente nuova di studio del genoma umano, consentono l’analisi dell’intero patrimonio genetico di un gruppo di persone, al fine di valutare differenze o analogie tra i soggetti in esame, ed individuare eventuali geni associati ad una particolare malattia. Ad oggi molti sono i geni implicati nello sviluppo della celiachia: gli HLA DQ2 e DQ8 rappresentano il 35% del contributo genetico della celiachia; oltre all’HLA, comunque, 33 geni non-HLA sono stati individuati come associati alla celiachia -molti dei quali condivisi con altre malattie autoimmuni-, detenendo però solo il 5% del contributo genetico complessivo. In altre parole, a fronte degli avanzamenti scientifici che hanno permesso una migliore comprensione degli aspetti genetici, attualmente siamo in grado di spiegare solo il 40% dell’ereditabilità della celiachia.

Rimangono quindi diverse domande, a cui si dovrà cercare di dare una risposta nei prossimi anni:  1) quali sono gli effetti dell’associazione di geni? 2) ci sono delle particolari combinazioni di geni che spiegano le caratteristiche della malattia (età di insorgenza, sintomatologia)?; 3) ci sono differenze etniche sostenute da differenze geniche?

A seguire, sempre sulla genetica, è intervenuta Cisca Wymenga, dell’Università di Groeningen (Olanda), che è entrata nei dettagli degli studi GWAS sulla celiachia fino ad ora condotti: grazie a questi lavori, si è potuto evidenziare quali sono altri geni associati alla malattia e quali sono in comune anche con altre malattie immunomediate (diabete mellito di tipo I, malattia di Crohn, artrite reumatoide). Secondo la genetista olandese, allo stato attuale la stima del rischio di sviluppare la celiachia dovrebbe essere fatta non solo attraverso la caratterizzazione dell’HLA, ma tenendo conto anche dei 9 geni non HLA più marcatamente associati alla celiachia. 

Dopo la lettura della Wymenga, sono stati presentati in sessione plenaria tre lavori sulla genetica.

-Nel primo studio, condotto presso le università di Tampere e Helsinki, si è evidenziato come è possibile ottenere maggiori informazioni sull’associazione tra geni suddividendo il campione di popolazione studiato sulla base del sesso e dell’HLA.

-Nel secondo lavoro presentato, frutto di collaborazione in Svezia tra l’Università di Malmo e quella di Goteborg, è stato dimostrato come grazie ad un GWAS sono stati identificati dei geni associati alla celiachia che intervengono nelle modificazioni del citoscheletro (la struttura interna di sostegno della cellula), suggerendo la partecipazione di un ennesimo fattore nei meccanismi di malattia.

-La terza comunicazione orale è stata incentrata sull’espressione dei geni associati alla celiachia nel timo. Il timo è un organo presente in tutti i vertebrati, dedito alla maturazione dei linfociti T e all’eliminazione dei linfociti T capaci di reagire contro le molecole del proprio organismo (processo essenziale per la distinzione di ciò che è proprio dell’organismo, il SELF, dal NON SELF, ovvero i microrganismi). Essendo quasi tutti i geni associati alla celiachia implicati nell’immunità, obiettivo dei ricercatori norvegesi dell’Università di Oslo è stato valutare quanto questi geni venissero espressi nel timo; dalle loro analisi è risultato che alcuni di questi geni erano decisamente espressi, sebbene non si registrasse nessuna espressione preferenziale degli alleli –ovvero le varianti del gene- associate alla celiachia.

 

DIAGNOSI

     Dalla genetica si è passato alla sessione successiva, dedicata alla diagnosi: moderatori la Prof.ssa Carol Semrad (Università di Chicago) ed il Prof. Umberto Volta (Università di Bologna).

La tematica è stata introdotta dal Prof. Riccardo Troncone, attuale presidente dell’ESPGHAN; Troncone ha fatto un breve excursus storico sui criteri diagnostici di celiachia codificati dall’ESPGHAN, sottolineando come oggi la dimostrazione del danno istologico non rappresenti più un gold standard (cioè la metodica di riferimento per la diagnosi): alla luce dei nuovi criteri ESPGHAN (luglio 2011), infatti, la diagnosi si baserà sull’integrazione di dati clinici, anticorpali, genetici ed istologici, e non sempre sarà necessaria la biopsia intestinale. (Per maggiori dettagli sui nuovi criteri ESPGHAN si rimanda alla sezione relativa a tale congresso). Ad ogni modo, alcune criticità persistono: attribuendo un tale peso diagnostico al riscontro degli anticorpi, infatti, sarà doveroso omologare tra i diversi laboratori i kit di rilevazione, gli standard di riferimento, le curve di calibrazione dei dispositivi di dosaggio, e l’espressione dei risultati.

Per quanto concerne i criteri clinici, il prof. Troncone ha specificato che si deve tener presente che il miglioramento del quadro clinico al momento dell’esclusione del glutine dalla dieta non è necessariamente suggestivo di celiachia, salvo che la sintomatologia alla diagnosi non sia quella di un malassorbimento franco.

Dopo questa introduzione, è intervenuta la Prof.ssa Katri Kaukinen dell’Università di Tampere (Finlandia); nel corso della sua relazione, la Kaukinen ha descritto quali sono le attuali opportunità diagnostiche che vanno oltre l’istologia convenzionale, soffermandosi sull’utilità clinica dei depositi di anti-transglutaminasi nella mucosa: tali anticorpi, infatti, si ritrovano spesso precocemente nella mucosa intestinale del celiaco, ancor prima che si instauri il danno istologico, e sono suggestivi di inizio del processo autoimmune. In seguito, la gastroenterologa finlandese ha sottolineato quali sono le evidenze presenti a favore della dieta anche per i celiaci potenziali: secondo alcuni autori infatti, la celiachia potenziale, caratterizzata da positività degli anticorpi anti-transglutaminasi ed anti-endomisio in assenza di lesioni alla biopsia, beneficia precocemente della dieta senza glutine in quanto la progressione verso la forma “istologicamente conclamata” è certa ed alcune complicanze, come ad esempio l’osteoporosi, possono essere già presenti anche a fronte di una mucosa normale.

A seguire, è stata la volta del Prof. Steffen Husby, della South Denmark University (Danimarca), a capo del gruppo di lavoro dell’ ESPGHAN di revisione dei criteri diagnostici, che sono stati oggetto della sua relazione (per maggiori dettagli sui nuovi criteri ESPGHAN si rimanda ancora alla suddetta sezione).

Si è dato poi spazio agli abstract (le sintesi preliminari dei lavori scientifici) ritenuti più di rilievo nell’ambito della ricerca clinica sulla diagnosi, e quindi meritevoli di comunicazione orale.

-                     Nella prima comunicazione il gruppo della Columbia University di New York ha presentato i dati di un’indagine che ha coinvolto diversi centri di anatomia patologica negli USA circa il numero di biopsie intestinali praticate in corso endoscopia per celiachia. Nonostante le attuali linee guida a questo proposito prevedano dalle 4 alle 6 biopsie per aumentare il riscontro di lesioni istologiche molto spesso “a macchia di leopardo”, nei centri esaminati tale condotta veniva attesa solamente nel 38% dei casi.

-                     Il secondo lavoro, di nuovo del gruppo finlandese di Tampere, ha dimostrato come una nuova tipologia di anticorpi antitransglutaminasi, rivolti contro l’enzima tranglutaminasi in conformazione aperta piuttosto che chiusa su se stessa (si immagini l’enzima trasglutaminasi come una mano!), si sono rivelati più sensibili nell’individuare la celiachia rispetto a quelli convenzionali.

-                     Nella terza comunicazione orale, la Prof.ssa Korponay-Szabo di Budapest ha presentato uno score diagnostico per la celiachia, il SAGE (Symptoms, Antibodies, Genetics, Endoscopy / Histology)

TABELLA 1:  la diagnosi di celiachia si pone con certezza quando il SAGE  è > a 4

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Il SAGE (schematizzato nella Tabella 1) è un sistema diagnostico a punteggio, in cui vengono presi in considerazione i sintomi, gli anticorpi, la genetica e l’istologia; secondo la Korponay-Szabo, il SAGE permetterebbe di stabilire la diagnosi di celiachia sulla base dei criteri considerati e della loro gravità quando il punteggio totale risulta  > 4. La ricercatrice ungherese ha quindi sottolineato che la maggioranza dei pazienti celiaci raggiunge un punteggio > 4 anche senza dover ricorrere alla biopsia intestinale, ribadendo quindi la non sempre necessaria conferma istologica; in aggiunta, lo score sembra funzionare molto bene nei casi problematici, minimizzando il rischio di diagnosi inappropriate.

 

LETTURA MAGISTRALE

Subito dopo la pausa pranzo, David Van Heel, della Barts and London School of Medicine, ha tenuto una lettura magistrale sulla genetica delle malattie multifattoriali nell’era degli studi di genome wide association. È possibile oggi guardare l’assetto genetico e predire, quasi si trattasse di una sfera di cristallo, lo sviluppo delle malattie autoimmuni? La ricerca ci sta conducendo molto vicino a questo scenario: 30 sono i geni in comune a diverse malattie autoimmuni, ma circa il 50% dell’ereditabilità di tali malattie rimane sconosciuta. Obiettivo della ricerca genetica nelle prossime decadi sarà individuare specifici assetti genetici che possano permettere l’adozione di terapie differenti, personalizzate.

 

EPIDEMIOLOGIA

La terza sessione della giornata di lunedì è stata dedicata all’epidemiologia: moderatori il Prof. Stefano Guandalini (Chicago, USA) e il Prof. Lars Stenhammar (Norrköping, Svezia).  L’introduzione all’argomento è stata fatta dal Prof. Peter Green, della Columbia University di New York, che ha mostrato come la prevalenza di celiachia sia aumentata di 4-5 volte negli ultimi 50 anni.

A seguire la Prof.ssa Ivarsson dell’università di Umea (Svezia) ha passato in rassegna le attuali evidenze alla base delle strategie di prevenzione della celiachia. Molto interessante è osservare ciò che è successo negli anni ‘80 in Svezia, ovvero la cosiddetta “epidemia svedese”: in seguito ai cambiamenti delle formulazioni del latte in polvere -che per un periodo era stato addizionato con glutine-, in Svezia si era registrato un forte aumento di casi di celiachia, a sottolineare come l’introduzione improvvisa e precoce di grandi quantitativi di glutine rappresenti un fattore di rischio per lo sviluppo della condizione. Al contrario, se l’introduzione del glutine avviene in modo graduale dopo il 5 mese -meglio se in corso di allattamento al seno- il rischio di sviluppare la celiachia sembra ridursi. I ragazzi svedesi alimentati nei primi mesi di vita con latti addizionati di glutine sono tutt’ora seguiti nel tempo attraverso lo studio ETICS, uno studio prospettico che confronta tale popolazione con un altro gruppo di riferimento; da questo studio sta emergendo che il primo gruppo di pazienti ha sì un numero maggiore di soggetti che hanno sviluppato la celiachia, ma il gruppo di riferimento, costituito da bambini nati dopo l’epidemia di celiachia, ha comunque una prevalenza di diagnosi maggiore rispetto ad altri paesi europei. Che ci sia un maggiore rischio genetico tra gli svedesi? Che ci sia la presenza di altri fattori ambientali scatenanti? Difficile rispondere a queste domande allo stato attuale.

A seguire è stata la volta delle comunicazioni orali dell’ambito epidemiologico.

-                     Il primo abstract, presentato dallo svedese Daniel Agarth, dell’Università di Malmo, riguardava uno studio multicentrico (Germania, Finlandia, USA, Svezia) di monitoraggio dei fattori di rischio ambientali per lo sviluppo di diabete di tipo 1 che, com’è noto, può associarsi alla celiachia; nell’ambito della popolazione arruolata nello studio, i ricercatori hanno cercato di individuare quali fossero gli HLA più comuni degli individui che sviluppavano la celiachia e se ci fossero differenze significative tra nazione e nazione. Dall’analisi dei dati è emerso un dato non sorprendente, ovvero che il DQ2 è l’HLA maggiormente presente tra i celiaci di paesi diversi; tuttavia, le differenze in termini di prevalenza riscontrate tra nazione e nazione suggeriscono comunque l’intervento di altri geni o di fattori ambientali non noti. Di sicuro, però, essere svedese ed esser donna sembra proprio essere uno di questi fattori di rischio aggiuntivi.

-                     La seconda comunicazione orale è stata presentata da Elena Lionetti, dell’Università di Catania; la dott.ssa Leonetti ha presentato alcuni dati sulla celiachia potenziale (celiachia senza alterazioni istologiche) emersi dallo studio sull’epoca di introduzione del glutine ed il rischio di celiachia coordinato dal Prof. Catassi. Dei 729 bambini a rischio di celiachia seguiti nel tempo, 95 sono risultati essere positivi per gli anticorpi  antitransglutaminasi ed antiendomisio. Tuttavia, 26 piccoli pazienti hanno presentato  positività  per entrambi gli anticorpi senza però modificazioni maggiori del quadro istologico (classificati come grado 0-1 secondo Marsh), e sono stati seguiti poi per 1-2 anni. Dei 26, 23 non sono stati messi a dieta senza glutine e di questi ben 16 avevano negativizzato gli anticorpi ad un anno dal primo riscontro. Gli autori hanno quindi concluso che il tasso di conversione anticorpale dei celiaci potenziali è elevato tra i pazienti a rischio, con implicazioni in termini di meccanismi di malattia ancora tutti da scoprire. 

-                     La terza comunicazione, di Karl Marilid (Orebro, Svezia) era incentrata su di uno studio svedese sulle modalità di parto e successivo rischio di sviluppare la celiachia: dai dati emersi dalla rivisitazione delle cartelle cliniche di 11.749 celiaci, il parto cesareo sembra non essere un fattore di rischio aggiuntivo per la celiachia, mentre un modesto aumento del rischio si registrerebbe tra i neonati di basso peso per età gestazionale.

-                     Oggetto della quarta comunicazione, presentata dal Caroline Canavan dell’Università di Nottingham (Regno Unito), è stato uno studio sulla mortalità connessa alla celiachia non diagnosticata.  I dati su questo argomento provenienti da studi differenti condotti in precedenza sono contrastanti, passando da un rischio di mortalità aumentato di 4 volte rispetto alla popolazione generale secondo alcuni autori, a nessun aumento di rischio secondo altri. La Canavan ha evidenziato come nella loro casistica inglese di 87 celiaci non diagnosticati su di una popolazione di 7527 soggetti seguiti per 16 anni non si registrava alcun aumento di mortalità per cancro o per malattie cardiovascolari. Sebbene il numero di soggetti esaminati sia troppo ristretto perché da questo studio si possano tirare conclusioni definitive,  tale casistica sembra ridimensionare in parte (e con le dovute cautele!) il rischio di mortalità legato alla celiachia non diagnosticata. 

 

MARTEDI 21 giugno

IMMUNOLOGIA E PATOGENESI

   La prima sessione scientifica del martedì è stata dedicata al’immunologia ed alla patogenesi della celiachia: moderatori il Prof. Conleth Feighery (Trinity College di Dublino, Irlanda) e la Prof.ssa Marie-Louise Hammarstrom (Università di Umea, Svezia).

In apertura il prof. Frits Koning (Leiden, Olanda) ha introdotto l’argomento, sintetizzando brevemente tutto ciò che è oggi noto (e ciò che ancora non lo è) in merito ai meccanismi molecolari e cellulari che portano allo sviluppo della celiachia.

A seguire, ha preso la parola il prof. Ludvig Sollid, dell’Università di Oslo; nel corso della sua  lettura il ricercatore norvegese ha preso in considerazione i meccanismi che portano alla produzione di anticorpi nei confronti della transglutaminasi. Tale processo è sia HLA- che glutine-dipendente. Gli anticorpi anti-transglutaminasi hanno un’elevatissima affinità, specialmente nei confronti della  conformazione “aperta” della molecola (di nuovo, si immagini la struttura dell’enzima trasglutaminasi come una mano!). Una volta prodotti, tali anticorpi non interferiscono con l’attività enzimatica, e quindi non hanno significato protettivo; al contrario, essi potrebbero amplificare in qualche modo il processo immunologico aberrante alla base della celiachia e contribuire al mantenimento dell’infiammazione.

In calce alla lettura di Sollid, sono stati poi presentati sei abstract relativi a studi sull’immunologia e la patogenesi meritevoli di comunicazione orale in sessione plenaria.

- Nel primo studio, condotto presso l’Università di Leiden in Olanda, si è sottolineato come la sequenza aminoacidica dei frammenti di glutine –ovvero l’ordine in cui si susseguono gli aminoacidi nella gliadina- rivesta un ruolo centrale nel riconoscimento da parte del DQ2, la struttura preposta alla presentazione del glutine alle cellule T; in particolare, i ricercatori olandesi hanno dimostrato che il frammento di glutine in grado di attivare la risposta deve avere sempre ed inequivocabilmente l’aminoacido glutammina in posizione 7.  Questo risultato, verificato in laboratorio su di un modello sperimentale, spiegherebbe la base molecolare per cui i diversi cereali contenenti glutine inducono la risposta nei celiaci: infatti, l’aminoacido glutammina è presente in posizione 7 in tutti i tipi di glutine.

- Il secondo lavoro presentato, frutto delle ricerche condotte presso il Centro di studio sull’Immunoregolazione dell’Università di Oslo, è stato incentrato sull’effetto delle modifiche biochimiche del glutine nei confronti della risposta immune. Un momento cruciale nella catena di eventi che porta allo sviluppo della celiachia è di sicuro la deamidazione del glutine, che consiste nella conversione dei residui dell’acido glutammico in glutammina; tale processo biochimico avviene ad opera dell’enzima transglutaminasi e rientra tra quelle che in biochimica prendono il nome di modifiche “post-traduzionali”, perché avvengono dopo che la proteina è stata sintetizzata (traduzione=produzione). La deamidazione fa sì che le cellule T riconoscano con maggiore affinità i frammenti gliadinici, ma l’aumentata affinità di legame tra il DQ2 della cellula T e il frammento deamidato spiega solo in parte l’aumento della risposta immune. Infatti, alla luce degli esperimenti dei ricercatori norvegesi, l’aumentata risposta immune ai frammenti gliadinici, non altrimenti comprensibile solo sulla base del suddetto aumento di affinità, è anche conseguenza della stretta interazione tra i gli stessi frammenti ed un aminoacido, l’arginina, presente in una particolare posizione del recettore per l’antigene: senza di questo, infatti, l’interazione molecolare (e quindi l’attivazione della risposta) viene meno.

- Nella terza comunicazione è stato presentato un lavoro dei ricercatori dell’Università di Chicago, i quali hanno dimostrato, in esperimenti su topi, che l’acido retinoico, un metabolita della vitamina A, può fungere da adiuvante, insieme alla IL-15, nello scatenare la risposta immune nei confronti degli alimenti, concorrendo quindi all’abrogazione della tolleranza (un articolo sull’argomento è stato già recensito sul sito della fondazione celiachia nel mese di marzo: http://www.celiachia.it/fondazione/Fondazione.aspx?SS=281&M=313).

- La quarta presentazione ha avuto come oggetto l’attivazione dei linfociti intraepiteliali nei confronti del glutine. I ricercatori parigini che hanno condotto lo studio hanno dimostrato che la molecola IL-21 riveste un ruolo essenziale nell’attivare tali linfociti, sia nella celiachia non complicata che nella celiachia refrattaria.

- Lo studio successivo, presentato dai ricercatori finlandesi dell’Università di Helsinki, ha permesso di caratterizzare lo spettro di molecole prodotte dalle cellule T che rispondono specificamente contro la gliadina; in altre parole, sono stati esaminati tutti i mediatori molecolari –in gergo immunologico “citochine”-  prodotte dai linfociti T gliadina-specifici. Dalle analisi è emerso che in alcuni casi si riscontrano i livelli aumentati di IL-2, IL-1 e di altre molecole nel sangue periferico di soggetti celiaci esposti al glutine.

- Il sesto abstract della sessione dedicata all’immunologia e alla patogenesi è stato esposto dal gruppo di ricerca dell’Università di Rotterdam. Gli studiosi olandesi hanno individuato che nella celiachia dell’età pediatrica sembra non essere implicata la molecola proinfiammatoria IL-17, per contro già identificata da alcuni studi come mediatore di rilievo nella malattia dell’adulto.

 

MODELLI ANIMALI

   Dopo l’immunologia e la patogenesi, si è dato spazio ai modelli animali di malattia celiaca.

Moderatori della sessione Shuo-Wang Qiao (Norvegia) ed Elena Verdu (Canada).

In apertura la Prof.ssa Bana Jabri dell’Università di Chicago ha fatto una breve introduzione all’argomento. “I modelli animali finora esistenti – ha sottolineato la Jabri- ci hanno insegnato che l’immunità adattiva, anche detta specifica, non è tutto nella celiachia; è necessario infatti anche l’intervento del comparto innato dell’immunità, ovvero quello meno selettivo e più primordiale. L’IL-15 è la molecola proinfiammatoria chiave dell’immunità innata che stimola i linfociti T a reagire contro la gliadina, impedendo nello stesso tempo l’induzione della tolleranza. Ad ogni modo, sono diversi i punti che, per quanto in parte compresi nell’uomo, devono essere ancora inquadrati nei modelli animali: a) il ruolo della transglutaminasi; b) il meccanismo di induzione alla produzione di anticorpi anti-transglutaminasi; c) il meccanismo di regolazione della produzione di IL-15; d) l’esistenza o meno di linfociti T regolatori, induttori cioè di tolleranza, nei confronti della gliadina”.

A seguire la Prof.ssa Janneke Samsom (Università di Rotterdam, Olanda) ha esposto la sua lettura dal titolo: “Eventi precoci nella differenziazione delle cellule T dopo l’esposizione alla gliadina”. Nel corso della sua relazione, la Samsom ha tracciato un parallelismo tra l’induzione di tolleranza nei confronti dell’ovoalbumina (proteina dell’uovo) e del glutine nel modello animale. Nel topo transgenico che esprime il gene DQ2 della celiachia, l’esposizione al glutine induce la produzione sia di molecole proinfiammatorie che antiinfiammatorie. A differenza dell’esposizione all’ovoalbumina, nel topo l’esposizione al glutine determina un coinvolgimento immunologico inferiore a livello dei linfonodi –le stazioni di controllo immunitario- intestinali, mentre maggiore è a livello della milza, dove si decide “a tavolino”  se tollerare o rispondere in maniera inappropriata al glutine.

È stata quindi la volta delle comunicazioni orali pertinenti.

- Da tempo è nota l’associazione tra celiachia e diabete mellito di tipo I. Il primo lavoro esposto ha riguardato proprio il ruolo del glutine nel danno autoimmune a livello delle cellule pancreatiche produttrici di insulina nel topo transgenico NOD-DQ8. Gli studiosi dell’Università canadese di Hamilton hanno evidenziato nel loro modello sperimentale che la gliadina induce sì infiammazione e danno alla mucosa intestinale, ma da sola non porta alla distruzione delle cellule secernenti insulina, che richiede dunque il coinvolgimento di fattori immunologici aggiuntivi.

- Nella successiva presentazione si è messo in evidenza uno studio in cui è stato ipotizzato il possibile “trasferimento di celiachia” mediante l’inoculazione di anticorpi anti-transglutaminasi da celiaci a topi sprovvisti di timo, organo preposto alla maturazione dei linfociti T e all’eliminazione dei linfociti T capaci di reagire contro le molecole del proprio organismo. Dagli esperimenti è emerso che i topi che ricevevano il siero da pazienti celiaci presentavano una transitoria perdita di peso e diarrea, associate al deposito di anticorpi anti-transglutaminasi e danno immunomediato nella mucosa intestinale.

- Il terzo ed ultimo abstract sui modelli animali di malattia celiaca è stato esposto dal dott. Mauro Rossi, del CNR di Avellino. I ricercatori irpini, in collaborazione con l’Università Federico II di Napoli, hanno ritrovato che in un modello murino di celiachia (topo transgenico per il DQ8) la somministrazione del probiotico Lactobacillus Casei sembra ridurre l’infiammazione e favorire il ripristino della normale architettura dei villi intestinali, sottolineando come anche in questo caso l’interazione con alcuni ceppi microbici intestinali possa giovare all’animale ospitante. Tuttavia, come sottolineato dallo stesso Rossi, dallo studio in questione nessuna facile semplificazione può essere traslata all’uomo sull’utilizzo di L. Casei nella prevenzione o nella cura della celiachia.

 

INTOLLERANZE AL GLUTINE DIVERSE DALLA CELIACHIA

   A seguito della grande eco scientifica e mediatica sulla gluten-sensitivity , anche un’intera sessione del convegno è stata dedicata alle intolleranze al glutine che ben si distinguono però dalla celiachia (della gluten sensitivity si è già fatto cenno in precedenza in occasione del simposio satellite ad hoc!).

 Moderatori della sessione Katri Kaukinen (Tampere, Finlandia) e Bana Jabri (Chicago, USA).

Il Prof. Joe Murray della Mayo Clinic (Rochester, USA) ha introdotto l’argomento sottolineando i diversi aspetti clinici delle celiachia e della gluten sensitivity, rimarcando il notevole incremento della patologia da glutine negli USA. Nella lettura successiva il Prof Detlef Schuppan, dell’Università di Mainz in Germania ha sottolineato il numero crescente di segnalazioni in letteratura di “non-celiac gluten intolerance” (intolleranza al glutine non-celiaca) o gluten sensitivity, approfondendone il tema della patogenesi. Nella gluten sensitivity sembra esserci un esclusivo coinvolgimento del sistema immunitario innato che risponde in modo inopportuno al glutine. Ma qual è esattamente il componente del glutine verso cui si scatena la risposta immunitaria innata? Proprio dagli esperimenti condotti dal gruppo di Schuppan sembra che a stimolare la risposta innata siano gli “inibitori della alfa-amilasi e della tripsina”, proteine contenute nel grano -ma presenti in misura minore anche in altri cereali con e senza glutine-, dalla presunta funzione difensiva contro i parassiti dei cereali.

È stato poi dato spazio alle comunicazioni orali degli abstract più significativi in materia.

- Il primo lavoro, presentato dai medici australiani della Monash University di Box Hill, ha segnalato un aspetto importante quando si parla genericamente di ipersensibilità o intolleranza al glutine: essenziale è escludere in ogni caso la celiachia prima di porre diagnosi affrettate e di iniziare la dieta senza glutine. Nell’esperienza dei gastroenterologi australiani, infatti, è allarmante la pratica di mettersi a dieta nel sospetto vago di “intolleranza-ipersensibilità al glutine” prima di completare un adeguato iter diagnostico, preoccupazione peraltro giustificata anche dal fatto che solo il 10% di soggetti australiani a dieta priva di glutine è realmente celiaco.

- Nella seconda comunicazione gli studiosi dell’università di Oslo hanno presentato i dati relativi ad un’indagine sui profili psicologici, sulla personalità, dei celiaci  rispetto agli ipersensibili/intolleranti al glutine (non celiaci!) a dieta. Dalle analisi è emerso che i due gruppi non differivano in termini di personalità e che in entrambi i gruppi i sintomi riferiti erano maggiori nei soggetti con più spiccati tratti di personalità ansioso-depressiva.

- Il terzo abstract è stato presentato dal Prof. Umberto Volta dell’Università di Bologna. Oggetto della comunicazione sono stati i test sierologici nella gluten-sensitivity. Dal lavoro in questione, che ha coinvolto 78 oggetti con gluten-sensitivity –tutti studiati in dettaglio dal punto di vista sierologico, istologico e genetico-, si evince che circa il 50% presenta una positività per gli anticorpi anti-gliadina di classe IgG, mentre non è stata mai riscontrata la positività per gli altri marcatori specifici di celiachia (anti transglutaminasi, anti endomisio ed anti gliadina deamidata). Una volta esclusa la celiachia, il riscontro degli AGA IgG pone quindi un ulteriore tassello diagnostico in un contesto clinico di sospetta ipersensibilità al glutine (presenza di sintomi a dieta con glutine + scomparsa dei sintomi a dieta d’esclusione).

- Nella quarta ed ultima presentazione la Dr.ssa Anna Sapone, della Seconda Università di Napoli, ha esposto i dati relativi ad uno studio sulla presenza di anticorpi anti-gliadina (AGA) e anti-gliadina deamidata (DGP) in una popolazione di bambini/ragazzi affetti da sindrome da spettro autistico (ASD) con sintomi gastrointestinali. Su 70 soggetti autistici, ben 22 (31%) presentavano livelli elevati di AGA della classe IgG. Questi risultati preliminari sembrano suggerire che un sotto-gruppo di bambini autistici potrebbe avere una gluten sensitivity, e ciò potrebbe avere possibili implicazioni nella gestione terapeutica dell’ASD.

 

LA DIETA SENZA GLUTINE: DALL’AMIDO DI FRUMENTO AI LIVELLI MASSIMI DI GLUTINE CONSENTITI

 L’ultima parte della giornata di martedì 21 giugno è stata riservata alla dieta senza glutine, dalle evidenze sperimentali sulle massime dosi di glutine consentite alle implicazioni pratiche nella vita di tutti i giorni. Si è cominciato con una duplice introduzione, da parte di due personalità eminenti con vedute contrastanti sull’argomento: il Prof. Paul Ciclitira (St Thomas Hospital, Londra, Regno Unito) ed il Prof. Carlo Catassi (Università Politecnica delle Marche, Ancona).

Per il gastroenterologo inglese l’introduzione della doppia soglia (<20ppm e <100ppm) in segutio alla rivisitazione del Codex Alimentarius è confondente sia per il paziente che per chi, come il medico o il dietista si trova a dover dare indicazioni riguardo la dieta senza glutine;  inoltre, alcuni studi condotti nel Nord Europa (dove però si consumano quantità più esigue di dietoterapici, ndr) hanno sottolineato la sicurezza degli alimenti con soglia di glutine compresa tra 21 e 100ppm. Riguardo ai prodotti senza glutine (<20ppm) contenenti amido di frumento lo stesso Ciclitira ha asserito che “stante la sicurezza di tali alimenti, quanto più si restringe la dieta tanto minore è la compliance- ovvero l’atteggiamento di attenersi rigorosamente alla dieta-; in aggiunta, dal momento che i prodotti senza glutine a base di amido di frumento detengono una palatabilità di gran lunga superiore rispetto agli altri dietoterapici, essi concorrono notevolmente a migliorare la qualità di vita dei celiaci”.

La parola è passata poi al Prof. Carlo Catassi, il quale ha ribadito che, come comprovato da un importante studio clinico condotto dal suo gruppo, l’esposizione a 50 mg di glutine al giorno per 3 mesi è sufficiente a determinare un significativo danno intestinale, sebbene vi sia una certa variabilità nell’entità del danno da soggetto a soggetto. “Obiettivo della comunità scientifica –ha affermato Catassi- è proteggere tutti i soggetti celiaci, soprattutto quelli più sensibili, e per questo il limite a 20ppm per i prodotti dietoterapici è una garanzia di sicurezza”; in effetti, a questo limite soglia, anche un consumo spropositato (500g/die) di succedanei gluten-free del frumento non esporrebbe il consumatore celiaco a rischi.

Per questo motivo, il limite di 20 ppm di glutine è stato infatti preso in considerazione nella recente rivisitazione del Codex Alimentarius per la definizione dei prodotti senza glutine.

Successivamente, si sono svolte le comunicazioni orali concernenti la dieta senza glutine.

- La prima comunicazione ha riguardato la caratterizzazione fenotipica e metabolomica della flora microbica adesa alla mucosa duodenale e presente nelle feci di bambini celiaci a dieta. La ricerca in questione, condotta presso l’Università di Bari dai gruppi del Dr. Ruggero Francavilla e del Prof. Marco Gobetti, ha rivelato che sia la microflora che il metaboloma  - ossia l’insieme dei metaboliti prodotti dall’interazione tra batteri commensali e ospite - differiscono nei celiaci esaminati rispetto ai soggetti di controllo; inoltre, alcune molecole (aminoacidi e acidi grassi a catena corta), presenti in maniera differente nei due gruppi, sembrano essere delle “stigmate metabolomiche” della celiachia una volta intrapresa la dieta senza glutine.

- Nell’ultima presentazione della giornata, il gruppo di ricercatori dell’Università di Brescia coordinato dal Prof. Alberto Lanzini ha esposto i dati dell’indagine nutrizionale condotta dal suo gruppo per valutare l’assunzione di micronutrienti da parte del celiaco a dieta senza glutine. Nell’arco di 7 giorni sono stati registrati i consumi alimentari di 38 celiaci e 38 soggetti di controllo. Dall’analisi dei dati si è evinto che i celiaci tendono ad assumere più grassi rispetto alla controparte di riferimento, e meno fosforo, zinco, vitamina B1 e folati. A conclusione dello studio, appare chiaro come la dieta per il celiaco, affinché possa considerarsi a tutti gli effetti sana, debba andare ben oltre la sola eliminazione del glutine dalla dieta e debba apportare un equilibrato quantitativo di macro- e micronutrienti.

 

MERCOLEDI 22 giugno

 

CLINICA, FOLLOW UP E DIAGNOSTICA PER IMMAGINI

   Mercoledì i lavori si sono aperti con una sessione sulla clinica, il follow up e la diagnostica per immagini nella gestione della celiachia: moderatori il Prof. Geoffrey Holmes (Università di Nottingham, Regno Unito) ed il Prof. Chris Mulder (Università di Amsterdam, Olanda).

topic sono stati introdotti brevemente dal prof. Knut Lundin (Oslo, Norvegia)

A seguire, ha preso la parola Daniel Leffler, del Beth Israel Deaconess Medical Center di Boston, che ha parlato del follow up della celiachia, di come dovrebbe essere effettuato e di come viene realmente strutturato negli Stati Uniti, dove la maggior parte dei pazienti, dopo la diagnosi, vengono erroneamente inviati alle attenzioni dei medici di medicina generale. “Non c’è purtroppo ancora uniformità nella gestione del paziente celiaco a dieta senza glutine, - ha asserito Leffler -  e l’utilità delle indagini di laboratorio e strumentali per il monitoraggio della celiachia, nonché il loro rapporto costo-beneficio, dovrebbero assumere oggi maggiore rilievo nell’ambito della ricerca clinica”.

A conclusione della sua relazione, è stato dato poi spazio alle comunicazioni orali in materia di clinica e gestione della celiachia.

- Nel primo lavoro, ad opera dei ricercatori finlandesi dell’Università di Tampere, sono state analizzate le possibili correlazioni tra danno istologico e parametri clinici nella celiachia. Su di un casistica di 450 pazienti gli studiosi hanno individuato che il rapporto altezza dei villi/profondità delle cripte (parametro istologico che si prende in considerazione per fare diagnosi istologica, il cui valore normale è 3:1) si correla con i valori di ferro nel siero, con quelli di acido folico all’interno dei globuli rossi e con la gravità della sintomatologia riferita – quest’ultima classificata sulla base di un punteggio clinico (lo score GSRS, stante per “Gastrointestinal Symptom Rating Scale”): ad una riduzione del rapporto ville/cripte, corrisponde quindi un ridotto quantitativo di ferro nel siero e di acido folico nei globuli rossi; inoltre, tanto maggiore è la riduzione del suddetto rapporto, tanto più gravi sono i sintomi riferiti alla diagnosi. A detta degli autori dello studio, tali risultati possono essere di rilievo nello stabilire quali parametri aggiuntivi monitorare nelle sperimentazioni cliniche di terapie alternative alla dieta.

- Il secondo abstract è stato presentato dai ricercatori dell’Università di Maastricht (Olanda) ed ha avuto come oggetto I-FABP, la proteina intestinale che lega gli acidi grassi, possibile marcatore non invasivo per la diagnosi ed il follow up della celiachia. In uno studio condotto su 107 celiaci alla diagnosi, poi monitorati nel tempo, il dosaggio nel siero della proteina in questione è apparso in grado di predire l’atrofia dei villi al momento della diagnosi, e di predire inoltre l’adesione alla dieta meglio di quanto non riescano a fare gli anticorpi anti-transglutaminasi. 

- La terza comunicazione orale della mattinata è stata incentrata sull’utilità della risonanza magnetica del cervello e della spettroscopia del cervelletto nei pazienti con celiachia associata a disturbi neurologici. La spettroscopia è una tecnica d’immagine che permette di misurare l’attività del metabolismo in determinate aree cerebrali. Dalle analisi condotte dai ricercatori inglesi di Sheffield su 40 pazienti celiaci con disturbi neurologici (vertigini, cefalea, alterazione della sensibilità), è stato evidenziato che il 25% presentava alterazioni alla risonanza magnetica e l’80% presentava un quadro anomalo alla spettroscopia del cervelletto. Ad ogni modo, dati preliminari degli stessi ricercatori hanno sottolineato che, in diversi casi, il quadro spettroscopico migliorava a dieta senza glutine. È attualmente in corso, sempre presso il centro di Sheffield, uno studio prospettico che prevede l’analisi spettroscopica del cervelletto di tutti i pazienti celiaci alla diagnosi, al fine di valutare eventuali alterazioni nel “segnale” di un qualche significato clinico.

 

COMPLICANZE

È stata poi la volta delle complicanze della malattia celiaca.

Moderatori della sessione Inger Farstad (Norvegia) ed Harald Vogelsang (Austria).

In apertura Jonas Ludvigsson, del Karolinska Institute di Stoccolma, ha fatto una breve introduzione sulla prevalenza delle neoplasie gastrointestinali nella celiachia. Il ricercatore svedese ha sottolineato che “sebbene la celiachia di lunga data comporti un rischio - seppur decisamente basso- di linfoma intestinale, dopo un anno dall’istituzione della dieta senza glutine tale rischio si riduce notevolmente”.

Alla sua introduzione ha fatto seguito la lettura della Prof.ssa Nadine Cerf-Bensussan (Università “Descartes” di Parigi) sulla patogenesi della celiachia refrattaria. La celiachia refrattaria rappresenta una temibile complicanza della celiachia non diagnosticata, di cui si distinguono due forme cliniche: il tipo I e il tipo II. Nel tipo I, alla biopsia intestinale i linfociti infiltrati in mucosa sono normali, mentre nel tipo II si assiste all’espansione clonale - cioè a partire da una stessa cellula- di linfociti anormali, ad elevato rischio di degenerazione neoplastica (linfoma intestinale a cellule T). La celiachia refrattaria di tipo II, più frequentemente riscontrata nei soggetti che hanno due copie del DQ2, deve essere già intesa come un linfoma intraepiteliale (confinato cioè al solo strato più superficiale dell’intestino). Un ruolo centrale nello stimolare la proliferazione spropositata delle cellule T è rivestito dalla molecola di segnale IL-15.

Nelle comunicazioni orali sono stati quindi messi in risalto gli studi più rilevanti sulle complicanze.

- Nella prima esposizione, Alberto Rubio-Tapia, della Mayo Clinic di Rochester (USA), ha presentato i dati di uno studio internazionale sulle caratteristiche cliniche e la mortalità della celiachia refrattaria. Tale studio ha visto la partecipazione di 199 pazienti afferenti a 7 centri di gastroenterologia di 5 nazioni diverse (USA, Francia, Argentina, Olanda, Germania): dallo studio è risultato che fattori con prognosi decisamente negativa della celiachia refrattaria sono la variante clinica (il tipo II molto peggiore del tipo I!), l’età e la presenza di ridotti livelli sierici di albumina (principale proteina presente nel siero). Pertanto, l’individuazione di questi fattori potrebbe adesso contribuire a gettare le basi per la costruzione di un nuovo modello prognostico per la celiachia refrattaria.

- Nel successivo abstract, è stato esposto un lavoro in cui i ricercatori dell’Università di Leiden, (Olanda) sono riusciti a descrivere meglio le cellule T aberranti della celiachia refrattaria attraverso la caratterizzazione delle loro specifiche proteine di superficie ed intracellulari, nonché delle mutazioni genetiche che le contraddistinguono; inoltre, gli studiosi sono stati in grado di comprendere quali sono i meccanismi molecolari - peraltro molto simili a quelli dei linfociti Natural Killer (cellule dell’immunità innata) - che contribuiscono al danno intestinale nella forma di celiachia refrattaria.

- Oggetto della terza comunicazione orale, presentata dai gastroenterologi francesi dell’Ospedale “Georges Pompidou” di Parigi, è stata la definizione delle caratteristiche cliniche del linfoma intestinale a cellulle T associato ad enteropatia; attraverso una rivisitazione della casistica parigina, si è messo in evidenza che le percentuali di sopravvivenza e di risposta alla chemioterapia ed all’asportazione chirurgica erano maggiori quando tali linfomi si associavano alla forma refrattaria di tipo I piuttosto che a quella di tipo II.

- Nella terza presentazione, il gruppo olandese di Amsterdam ha esposto uno studio volto all’identificazione di un modello di prognosi per i pazienti con linfoma intestinale a cellule T associato all’enteropatia. Nella coorte studiata, i pazienti senza sintomatologia intestinale e livelli di LDH (lattico deidrogenasi) nella norma hanno rivelato una prognosi migliore: ciò può quindi tornare utile per discriminare quei pazienti per cui si rende necessario un trattamento più aggressivo, rispetto a quelli che invece richiedono un approccio più conservativo.

 

TERAPIE SPERIMENTALI ALTERNATIVE ALLA DIETA

Ultima sessione della “tre giorni” norvegese sulla celiachia è stata riservata alle terapie alternative alla dieta senza glutine.

Prima di entrare appieno nell’argomento, il Prof. Adrian Hayday, immunologo di fama del King’s College di Londra, ha tenuto un’esaustiva lettura sui meccanismi di regolazione immunitaria a livello dell’intestino.

A seguire, Eduardo Arranz (Spagna) e Luud Gilissen (Olanda), in qualità di moderatori della sessione dedicata alle terapie sperimentali, hanno passato la parola a Chaitan Khosla, professore di Chimica presso l’Università di Stanford in California, per una breve introduzione; nel suo discorso, Khosla si è soffermato sull’attività fisiologica e patologica dell’enzima translgutaminasi, sui mediatori fisiologici e farmacologici che presiedono alla sua attivazione o inattivazione.

È stata poi la volta del Prof. Robert Anderson, che con il suo gruppo di Melbourne ha da poco iniziato a studiare un vaccino terapeutico per la celiachia (attualmente la ricerca è ancora nella prima fase della ricerca clinica). Il ricercatore australiano ha relazionato sulle “sfide” che affrontano oggi le terapie alternative alla dieta. “La stretta adesione alla dieta senza glutine è difficile, - ha esordito Anderson - e spesso rappresenta un problema per il celiaco. Obiettivo delle terapie alternative alla dieta è essenzialmente il miglioramento della qualità di vita.” Robert Anderson ha poi illustrato l’ideazione e lo sviluppo di “Nexvax2” (così si chiama il vaccino del suo gruppo). Cosa è stato necessario per la realizzazione del vaccino? In precedenza i ricercatori dello stesso gruppo avevano dimostrato che, complessivamente, solo tre frammenti gliadinici guidano la risposta immunitaria (frammenti “immunodominanti”), mentre tutti gli altri la attivano più o meno in maniera crociata, cioè solo come conseguenza dell’attivazione indotta dai tre frammenti in questione. Pertanto, è stato formulato un composto con i tre frammenti gliadinici immunodominanti, Nexvax2 appunto, senza molecole adiuvanti (che stimolano cioè l’immunità innata), ed è stato somministrato, mediante iniezioni intradermiche a differenti dosaggi (9µg, 30µg, 60 g e 90µg), ad un gruppo ristretto di pazienti: i risultati preliminari di questo studio, presentati dallo stesso Anderson alla Digestive Disease Week di Chicago lo scorso maggio, hanno sottolineato che il vaccino sembra essere ben tollerato, con poche reazioni avverse ed in relazione alla dose somministrata. Il rischio di reazione anafilattica nei confronti di Nexvax2 è quasi trascurabile, in quanto i frammenti gliadinici che lo costituiscono hanno un peso molecolare relativamente basso. Un limite del suddetto vaccino è che sarà utile solo per i celiaci DQ2-positivi. Attualmente la sperimentazione si avvia verso la fase II, che coinvolge più pazienti (dai 20 ai 200), atta a valutare la possibile dose terapeutica (fase 2a) e l’efficacia (fase 2b), oltre ad ampliare i dati preliminari sulla sicurezza di Nexvax2.

Dopo la lettura, si sono tenute le comunicazioni orali in sessione plenaria.

- La prima esposizione, del gruppo di immunologi dell’Università del Colorado, ha avuto come oggetto l’identificazione preliminare di una molecola di piccole dimensioni in grado di inibire in un modello cellulare sperimentale il complesso DQ8-gliadina-recettore della cellula T, impedendo sostanzialmente la presentazione dell’antigene. Questo approccio farmacologico, che richiede decisamente ulteriori conferme in termini di efficacia e sicurezza, potrebbe rivelarsi utile anche in altre malattie autoimmuni, come ad esempio nel caso del diabete mellito di tipo I.

- Nella seconda comunicazione, il prof. Marco Gobetti, docente di microbiologia degli alimenti presso l’Università di Bari, ha presentato un lavoro realizzato in collaborazione con i dipartimenti di pediatria dell’Università “Federico II” di Napoli e dell’Università “Sapienza” di Roma. È stato ormai dimostrato che la lunga lievitazione degli impasti di farina di frumento con lattobacilli ricchi di particolari proteasi è in grado di ridurre la concentrazione di glutine al di sotto della soglia dei 10ppm. Nello studio in questione, 13 soggetti celiaci hanno assunto, per 60 giorni, 200 grammi al giorno di prodotti a base di frumento, panificati secondo le modalità di lievitazione con lattobacilli che abbattono il contenuto di glutine: al termine dello studio, nessun parametro clinico, anticorpale o istologico ha subito variazioni, sottolineando il profilo di sicurezza di tali prodotti lievitati.

- Nella terza comunicazione, la Dr.ssa Rachele Ciccocioppo dell’Università di Pavia ha presentato un caso clinico di enteropatia autoimmune (EA) dell’adulto trattato con trapianto di cellule staminali ottenute da midollo osseo. L’EA è una malattia rara, caratterizzata da diarrea protratta e perdita di peso; alla biopsia dell’intestino tenue si evidenzia un danno immuno-mediato a carico della mucosa, e nel siero è possibile riscontrare la positività per gli anticorpi anti-enterocita (gli enterociti sono le cellule che rivestono la mucosa intestinale). L’EA si distingue dalla celiachia in quanto il glutine non è un fattore scatenante, e quindi i pazienti non beneficiano di una dieta priva di glutine; la terapia di tale condizione clinica si avvale invece dell’utilizzo di cortisonici ed immunosoppressori.  Nel caso descritto dalla Ciccocioppo, il trapianto di cellule staminali mesenchimali di midollo osseo ha giovato, almeno transitoriamente, ad una donna di 61 anni affetta da EA, e questo riscontro pone le basi per ulteriori studi su quest’opportunità terapeutica.

 - L’ultima presentazione ha avuto come oggetto l’imaging - ovvero la “videoregistrazione” – in vivo dell’attività delle prolinendopeptidasi, enzimi di origine batterica in grado di scindere il glutine, all’interno del tratto gastrointestinale. La strategia terapeutica dell’assunzione delle prolilendopeptidasi in formula concentrata è stata già indagata mediante uno studio pilota che ha dato risultati incoraggianti, seppur solo in parte. Il gruppo dei ricercatori del politecnico di Zurigo (EHT) ha messo appunto una tecnica non invasiva per monitorare nei ratti, attraverso marcatori fluorescenti, l’attività degli enzimi in questione, permettendo quindi di comprendere meglio i meccanismi e di ottimizzare le strategie di degradazione endopeptidasica della gliadina nell’ambito degli studi clinici.

   Con la sessione sulle terapie sperimentali alternative alla dieta si è quindi concluso il XIV  International Coeliac Disease 2011 (ICD) di Oslo. Il prossimo appuntamento per la comunità internazionale dell’ICD è fissato per il 2013, a Chicago.



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Probiotics, Prebiotics and New Food:Roma 2011

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti* con la collaborazione del Prof. Gino Roberto Corazza**)
*Segreteria Scientifica Fondazione Celiachia. UOC Gastroenterologia Pediatrica, Dipartimento di Pediatria, Sapienza Università di Roma
** Presidente Comitato Scientifico per la Ricerca. Dipartimento di Medicina Interna, Policlinico San Matteo, Università di Pavia

Si è tenuto a Roma dall'11 al 13 settembre, presso l’Università Urbaniana,  il congresso/evento interamente dedicato ai probiotici, ai prebiotici ed agli alimenti innovativi.

Probiotici e prebiotici sono termini entrati ormai nel linguaggio comune: per probiotico si intende un microrganismo vivo che, somministrato in quantità adeguata, apporta un beneficio per l’ospite; il prebiotico, invece, è una sostanza non digeribile che promuove la crescita dei batteri “buoni” nell’intestino.

Perché dedicare, nell’ambito di tale convegno, una sessione alla celiachia? Sempre maggiori evidenze scientifiche sottolineano l’importanza della flora microbica- che oggi si preferisce chiamare microbioma intestinale- nel precario equilibrio tra salute e malattia, e ciò vale anche per la celiachia. Un’alterazione del microbioma intestinale, infatti, potrebbe essere tra i fattori ambientali che concorrono nello scatenare la malattia; inoltre, l’ipotesi di poter ripristinare la tolleranza al glutine o prevenire lo sviluppo della celiachia intervenendo sul microbioma è decisamente suggestiva; in ultima analisi, grazie ad enzimi di origine batterica potrebbe essere possibile la detossificazione del glutine ingerito oppure presente negli alimenti. Scusate se è poco.

Nel simposio dedicato alla relazione tra il microbioma intestinale e la celiachia, svoltosi nella mattinata di lunedi 13, si sono alternati ricercatori di fama, moderati dal Prof. Gino Roberto Corazza (Università di Pavia) e dal  Dr. Mario De Piano (Università di Novara).

In apertura il Dott. Mauro Rossi del CNR di Avellino ha passato in rassegna le strategie per detossificare il glutine grazie ad enzimi batterici. Tale approccio terapeutico è al vaglio di diversi gruppi, con modalità differenti: 1) attualmente in Europa sono ben 3 gli studi in fase 2, coinvolgenti dai 20-200 partecipanti, che valutano la possibilità di detossificazione il glutine ingerito tramite l’utilizzo delle cosiddette prolilendopeptidasi batteriche, enzimi in grado di degradare il glutine laddove nulla possono i nostri enzimi digestivi; 2) un altro approccio è quello di abbattere il contenuto di glutine dei prodotti panificati a base di frumento, strada battuta con successo dal gruppo del Prof. Marco Gobetti dell’Università di Bari. Il Dott. Rossi ha poi illustrato un’ ulteriore ipotesi di lavoro per rendere innocuo il glutine, sperimentata proprio dal suo gruppo: i ricercatori irpini hanno pretrattato farine contenenti glutine con la transglutaminasi microbica dello Streptoverticillium Moraba; in seguito, hanno saggiato la tossicità delle stesse farine in un modello sperimentale di linee cellulari, ed hanno riscontrato una riduzione della tossicità in vitro. Un risultato preliminare sicuramente incoraggiante.

     A seguire è stata la volta del Prof. Carlo Catassi (Università di Ancona – Center for Celiac Research, University of Maryland), che ha illustrato lo studio statunitense attualmente in corso sulla caratterizzazione del microbioma intestinale dei bambini a rischio di celiachia durante lo svezzamento. La rilevanza dello studio, coordinato dal Prof. Alessio Fasano e dal Prof. Carlo Catassi, è sottolineata dalle sovvenzioni ricevute da parte dell’NIH (National Istitute of Health), l’Istituto di Sanità americano. Obiettivo dello studio è valutare se l’introduzione di glutine in epoche diverse in corso di svezzamento influenzi lo sviluppo di celiachia, e come ciò si correli con le variazioni del microbioma intestinale; a tempi stabiliti, difatti, viene effettuato sui piccoli lo screening per la celiachia e vengono contestualmente raccolti campioni di feci per la caratterizzazione del microbioma. 

     Ha preso poi la parola il Dr. Marco Silano, dell’Istituto Superiore di Sanità, che ha esposto brevemente i meccanismi che presiedono allo sviluppo di tolleranza nei confronti degli alimenti. Il Dr. Silano ha sottolineato che gli antigeni alimentari non devono essere introdotti quando la barriera intestinale è immatura, altrimenti è difficile che si instauri la tolleranza immunologica. La società europea di gastroenterologia, nutrizione ed epatologia pediatrica (ESPGHAN) raccomanda infatti di introdurre il glutine nella dieta del bambino tra i 4 ed i 6 mesi di vita, a piccole dosi, preferibilmente mentre è ancora allattato al seno. A tale proposito, molto interessante è osservare ciò che è accaduto negli anni ‘80 in Svezia, ovvero la cosiddetta “epidemia svedese” di celiachia: in seguito ai cambiamenti delle formulazioni del latte in polvere -che per un periodo era stato addizionato con glutine-, in Svezia si era registrato un forte aumento di casi di celiachia, a sottolineare come l’introduzione improvvisa e precoce di grandi quantitativi di glutine rappresenti un fattore di rischio per lo sviluppo della condizione.

    L’ultima relazione della mattina è stata della Dr.ssa Yolanda Sanz, del Consiglio Nazionale di Ricerca spagnolo di Valencia: da diversi anni le ricerche della suo gruppo sono incentrate sulle alterazioni della flora microbica nella celiachia. La Dr.ssa Sanz ha illustrato in breve lo studio che stanno conducendo in Spagna sulla flora microbica, il divezzamento ed il rischio di celiachia. Tale progetto, denominato “Proficel”, è per alcuni versi simile allo studio americano del gruppo di Baltimora: vengono raccolti campioni fecali di bambini a rischio di celiachia a 7 giorni di vita, dopo un mese e dopo 4 mesi. Dalle prime analisi è emerso che la composizione della flora microbica è  fortemente influenzata sia dalla genetica che dall’alimentazione. La Dr.ssa Sanz ha poi sintetizzato le attuali evidenze di un’alterazione della flora microbica nella celiachia:

- i Bacteroides, batteri gram negativi che vivono in anaerobiosi (senza bisogno di aria), risultano aumentati sia nelle feci che sulle biopsie di celiaci;

- c’è una riduzione della variabilità delle specie di Bacteroides presenti nei celiaci (sia prima che dopo la dieta);

- gli Escherichia Coli presenti nei celiaci a dieta libera hanno un numero maggiore di geni di virulenza (geni che codificano cioè per proteine potenzialmente dannose per l’uomo);

- i Bifidobatteri, i principali batteri amici del nostro organismo, risultano ridotti sia nelle feci che sulle biopsie di celiaci, sia prima della diagnosi che a dieta;

- in un modello sperimentale, la presenza di batteri gram negativi (Bacteroides, E. Coli) aumenta il passaggio della gliadina attraverso la barriera epiteliale, e tale effetto è invece contrastato dalla presenza dei Bifidobatteri.

      In conclusione, il rapporto tra la flora intestinale e la celiachia offre non pochi spunti di ricerca, e continuerà ad offrirne per i prossimi anni. Gli studi fin’ora condotti hanno gettato nuova luce su di un possibile fattore ambientale scatenante - diverso dal glutine – che merita sicuramente gli sforzi congiunti di scienziati di tutto il mondo interessati alla cura ed alla prevenzione della celiachia. Tuttavia, da questi studi preliminari non emergono ancora indicazioni precise sull'utilizzo dei probiotici nei soggetti celiaci o a rischio di celiachia: al momento le evidenze non sono conclusive, quindi non c'è una specifica raccomandazione degli esperti in merito all’uso di probiotici.



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PASTATREND: Bologna 2011

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti*, con la collaborazione del Prof. Umberto Volta**)

* Segreteria Scientifica Fondazione Celiachia

** Presidente CSN AIC

 

L’ICEBERG EMERGENTE DELLA CELIACHIA

THE EMERGING ICEBERG OF CELIAC DISEASE

Bologna, 4 Aprile 2011

PASTATREND, Bologna Fiere, II edizione, 2-5 aprile 2011

 

Lunedì 4 aprile si è tenuto a Bologna un simposio internazionale sulla celiachia di elevatissimo livello scientifico nell’ambito di PASTATREND, fiera annuale dedicata alla pasta. A fare gli onori di casa il nostro presidente del CSN (Comitato Scientifico Nazionale) AIC, il Prof. Umberto Volta, cui va il merito di aver raccolto per l’occasione le personalità più eminenti della ricerca clinica e di base sulla celiachia, e di avere catalizzato l’attenzione sull’argomento nel contesto non convenzionale di PASTATREND.

Ogni aspetto della celiachia è stato trattato in maniera esaustiva e decisamente up to date, dalla patogenesi alla clinica, dall’epidemiologia alle terapie alternative.

Moderatori delle relazioni sono stati lo stesso Volta ed il Prof. Roberto De Giorgio, Docente di Gastroenterologia presso l’Università di Bologna.

Dopo i saluti iniziali di Caterina Pilo, Adriano Pucci e Dino Alverni -rispettivamente a nome di AIC, Fondazione Celiachia e AIC Emilia Romagna- i lavori della mattinata si sono aperti con l’intervento del Prof. Norberto Pogna del CRA (Consiglio per la Ricerca e la Sperimentazione in Agricoltura) di Roma. Oggetto della relazione è stata l’evoluzione genetica del(dei) grano(i), dall’introduzione della cerealicoltura fino ai giorni nostri. “Ogni varietà di grano” -ha affermato Pogna- “possiede le proprie impronte digitali gliadiniche, nel senso che, a seconda della varietà, il contenuto di glutine differisce per quantità e qualità”.

I grani, come tutte le specie vegetali ed animali, sono in continua evoluzione genetica. Ad ogni modo, la cerealicoltura si è sempre più adattata alle esigenze tecnologiche dell’industria alimentare, portando quindi alla selezione di quelle varietà a maggiore contenuto di glutine che permettevano una migliore lavorabilità dell’impasto. Se a ciò si aggiunge che nelle ultime decadi il processo di lievitazione a livello industriale è stato reso per esigenze di mercato quanto più rapido possibile, con l’utilizzo di Saccharomyces Cerevisiae (il comune “lievito di birra”) come unico agente biologico lievitante, si può comprendere come si sia registrato un cospicuo aumento del quantitativo di glutine nel grano, con ipotetiche ma verosimili conseguenze sull’aumento della prevalenza di celiachia. Come è ormai noto, infatti, il pane lievitato secondo le antiche tradizioni contadine, grazie ai lactobacilli contenuti nella “madre acida” o “criscito” (frammento di impasto lasciato a lievitare spontaneamente, senza aggiunta di agenti lievitanti), è a minor contenuto di glutine: i batteri in questione, infatti, ricchi di enzimi proteolitici, sono in grado di degradare parzialmente il glutine.

Breve cenno è stato fatto infine  alla presenza di una micotossina del grano, il desossidivalenolo, che eserciterebbe un’attività tossica sull’epitelio intestinale e potrebbe quindi concorrere nello sviluppo della celiachia, sebbene manchino del tutto evidenze specifiche ed ulteriori studi dovranno essere chiarificatori in tal senso

Alla relazione sui grani ha fatto seguito l’intervento del Prof. Ludwig Sollid, dell’Università di Oslo; l’immunologo norvegese ha rivisitato i meccanismi molecolari della celiachia, dall’azione essenziale dell’enzima transglutaminasi tissutale alle ancora poco conosciute ed intriganti interazioni tra le cellule T e B: questi due tipi di cellule, infatti, cooperano strettamente alla produzione degli anticorpi anti-transglutaminasi, il cui ruolo biologico rimane però controverso. Difatti, una volta prodotti, tali anticorpi non hanno significato protettivo in quanto non interferiscono con l’attività enzimatica della tranglutaminasi, al contrario, essi potrebbero amplificare in qualche modo il processo immunologico aberrante alla base della celiachia.

Dopo Sollid, il Prof. Schuppan, appena rientrato all’Università di Mainz in Germania dopo diversi anni trascorsi ad Harvard, ha fatto una disamina sul ruolo di altri possibili fattori ambientali nello sviluppo della celiachia. Un aspetto importante da lui trattato è stato il contributo dell’immunità innata, il braccio primordiale del sistema immunitario, nella risposta al glutine; essa viene espletata da particolari recettori, alcuni dei quali appartenenti alla classe dei cosiddetti toll-like receptor, che per primi riconoscono ciò che è estraneo all’organismo.

Da recentissime evidenze tuttavia ancora non pubblicate, sembrerebbe che a stimolare la risposta innata sarebbero gli “inibitori della alfa-amilasi e della tripsina”, proteine contenute nel grano -ma presenti in misura minore anche in altri cereali con e senza glutine-,  dalla presunta funzione difensiva contro i parassiti dei cereali.

La parola è passata poi alla Prof.ssa Kaukinen dell’Università di Tampere (Finlandia) che ha rivisitato nel corso del suo intervento tutta la letteratura prodotta in merito alla multiforme presentazione clinica della celiachia.

A seguire, il Prof. Antonio Calabrò, dell’Università di Firenze, ha definito cosa s’intende per celiachia potenziale (celiachia senza lesioni all’istologia) e quali sono le attuali evidenze relative al trattamento dei soggetti così etichettati: sempre maggiori indicazioni alla dieta gluten-free per i “potenziali” sono oggi riscontrabili in letteratura e soprattutto in età pediatrica, dove si deve garantire una corretta crescita staturale e lo sviluppo puberale, molti autori ritengono che non è più ragionevole lasciare questi pazienti a dieta libera. In calce alla sua presentazione, il Prof. Calabrò ha poi sintetizzato in maniera chiara ed esaustiva i risultati degli studi del suo gruppo sulla metabolomica della celiachia e della celiachia potenziale (il relativo articolo è stato già recensito sul sito della Fondazione Celiachia, dove si rimanda eventualmente il lettore per maggiori dettagli)  

http://www.celiachia.it/fondazione/Fondazione.aspx?SS=281&M=305.

Sempre nel corso della mattinata, è intervenuto il Prof. Holmes dell’Università di Derby (Regno Unito): la sua relazione ha riguardato il rischio di linfoma intestinale a cellule T nella celiachia. Per fugare ogni dubbio, il cattedratico britannico ha subito esordito specificando che si tratta di un evento decisamente raro; “la quasi totalità dei casi” -ha asserito Holmes- “vengono identificati al momento della diagnosi di una celiachia di lunga data, lasciata a dieta libera perché non riconosciuta”.  Il rischio di linfoma intestinale nei celiaci che non seguono la dieta è leggermente aumentato (5 volte in più) rispetto alla popolazione generale, ma tale rischio si equipara quando si considerano celiaci correttamente a dieta da tempo (dato che può quindi tranquillizzare i celiaci  che fanno una dieta senza glutine rigorosa!).  

Ultimo intervento della sessione del mattino è stato quello del Direttore Generale di AIC, Dott.ssa Caterina Pilo, che ha enucleato tutti gli sforzi, i progetti e i successi dell’Associazione Italiana Celiachia, da 32 anni a supporto dei celiaci.

La sessione pomeridiana si è aperta con l’intervento del Dr. Vincenzo Villanacci, anatomopatologo degli Ospedali Civili di Brescia, uno dei massimi esperti internazionali di istopatologia del tratto digerente. Oggetto della sua relazione è stato il ruolo attuale del patologo nella diagnosi di celiachia, sottolineando come il gold standard, ovvero la metodica di riferimento per la diagnosi di celiachia non è la biopsia intestinale, bensì un “gastroenterologo degno di tale nome” capace di armonizzare le informazioni cliniche, sierologiche, istologiche e genetiche che gli permettano di formulare una diagnosi definitiva.

Gli aspetti genetici della celiachia, con gli aplotipi HLA associati (DQ2 e DQ8) e i loci non-HLA, sono stati poi messi in evidenza dalla dott.ssa Wilma Mantovani dell’Università di Bologna.

Una rivisitazione degli attuali strumenti sierologici di diagnosi (anti-transglutaminasi, anti-endomisio, anti-gliadina deamidata) è stata successivamente al centro della relazione del Dott. Elio Tonutti, dell’Università di Udine. Durante l’intervento, Tonutti ha poi illustrato in breve anche quelle che potranno essere le future implicazioni cliniche di test sierologici ad oggi “di frontiera” (EmA biopsy, anticorpi anti-complesso transglutaminasi + peptide deamidato di gliadina, test rapidi), tutti ancora in attesa di validazione scientifica.

Dopo l’intervento del Dott.Tonutti, il Prof.Koning dell’Università di Leiden (Olanda) ha descritto lo stato dell’arte in materia di studi di digestione (e quindi detossificazione) del glutine mediante assunzione per via orale di enzimi di origine batterica, ossia le prolilendopeptidasi. Il composto studiato dal gruppo olandese, definito AN-PEP, ha funzionato egregiamente in un modello  sperimentale di apparato digerente artificiale, rivelandosi stabile a pH acido e resistente all’azione  degli enzimi proteolitici; nel sistema artificiale costruito ad hoc, AN-PEP ha permesso difatti la detossificazione del glutine presente in un hamburger convenzionale prima che giungesse al comparto meccanico corrispondente all’intestino tenue. Tale molecola è stata già studiata anche in fase I, ovvero su un modico numero di pazienti, dimostrando buona tollerabilità dopo 2 settimane di reintroduzione del glutine. L’esiguo numero di pazienti reclutati e il brevissimo periodo di challenge con glutine, tuttavia, non permettono al momento di trarre conclusioni definitive. Ad ogni modo, lo stesso Koning sottolinea che se la strategia in questione non dovesse permettere di liberalizzare definitivamente la dieta, sicuramente semplificherebbe di molto la vita dei celiaci riducendo il rischio di contaminazioni accidentali.

Successivamente, è toccato al Prof. Umberto Volta  fare il punto della situazione in merito a tutte le strategie terapeutiche alternative alla dieta attualmente in studio, dall’utilizzo di altri composti ad attività prolilendopeptidasica fino al vaccino terapeutico.

Oltre al gruppo olandese di Leiden, anche altri gruppi stanno studiando una combinazione di prolilendopeptidasi (ALV003) da assumere per via orale: i risultati del trial preliminare (fase I) hanno però rivelato che tale composto modifica sì la risposta immune nei confronti della gliadina, ma non ha effetto sui sintomi dei pazienti celiaci che assumono glutine.

Un’altra strategia, di cui si parla da tempo, è quella della “pillola anti-zonulina” che potrebbe ridurre il passaggio intestinale di glutine, e quindi il danno da esso espletato nella mucosa. Durante gli studi di fase 2b, AT1001 ha dimostrato un’ottima tollerabilità e una buona efficacia; a breve, dovrebbe partire la terza ed ultima fase di sperimentazione.

Ancora un’altra possibile strategia potrebbe essere l’inibizione dell’enzima transglutaminasi. Tuttavia, quest’approccio può comportare dei rischi in quanto tali enzimi ricoprono molteplici funzioni fisiologiche, più o meno note. A ciò si deve aggiungere che, nonostante il blocco, inevitabilmente alcuni frammenti di glutine rimarrebbero in grado di agire. Anche per quanto concerne quest’ipotesi terapeutica, al momento valutata solo in modelli animali, evidenze conclusive sulla sicurezza e sull’efficacia dovranno emergere da futuri studi clinici.

Ad ogni modo, mentre è più probabile che le suddette strategie possano ampliare solo in parte ed occasionalmente la restrizione dietetica, è verosimile che solo il vaccino “desensibilizzante” possa avere un effetto complessivo e radicale, impedendo l’accensione del processo autoimmune quando il celiaco ingerisce glutine. A questo proposito, la recente mappatura dei peptidi immunogenici della gliadina ad opera del gruppo australiano del Prof. Anderson getta le basi per la realizzazione di un vaccino terapeutico per la celiachia (per maggiori dettagli su questo studio si veda la recensione dell’articolo originale sul sito della Fondazione Celiachia: http://www.celiachia.it/fondazione/Fondazione.aspx?SS=281&M=312). Tale mappatura ha permesso di identificare i tre frammenti di glutine definiti immunodominanti, già formulati come vaccino sperimentale (Nexvax-2®) e utilizzati mediante somministrazione sottocutanea a cadenza settimanale in uno studio di fase I che ha messo in evidenza la tollerabilità (ossia la non tossicità) ma non ancora l’efficacia del composto (i dati in questione saranno presentati ad inizio maggio come poster al congresso della Digestive Disease Week 2011 di Chicago).

Il Prof. Carlo Catassi ha infine concluso i lavori della giornata passando in rassegna le evidenze scientifiche in materia di prevenzione della celiachia. Sono  ormai in fase avanzata due importanti studi prospettici, uno tutto italiano che valuta se l’introduzione tardiva del glutine ad un anno di età è protettiva nei confronti dello sviluppo di celiachia, l’altro europeo che valuta invece l’impatto di un’introduzione precoce di piccole dosi di glutine, in un periodo finestra compreso tra il quarto ed il sesto mese di vita. Dall’analisi degli studi in questione, emergeranno evidenze in grado di rimodulare o comunque integrare le datate ma ancora vigenti raccomandazioni della Società Europea di Gastroenterologia Pediatrica (ESPGHAN) che al momento orientano verso l’introduzione del glutine al sesto mese d’età.

In conclusione, l’ottima riuscita del convegno sulla celiachia presso PASTATREND sottolinea ancora una volta quanto vivace sia al momento la ricerca scientifica sulla celiachia, con tanti interrogativi da chiarire e obiettivi da raggiungere quanto prima.

 

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Prolamine Working Group Meeting: Stoccarda'11

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti*, con la collaborazione del Prof. Carlo Catassi**)
* Segreteria Scientifica Fondazione Celiachia; UOC Gastroenterologia Pediatrica, Dipartimento di Pediatria, Sapienza Università di Roma
** Clinica Pediatrica, Università Politecnica delle Marche, Ancona; Center for Celiac Research, Baltimore (USA)

 

25TH PROLAMIN WORKING GROUP MEETING

Fellbach,  30 settembre - 1 ottobre 2011

 

Glossario

 

PROLAMINE: proteine di riserva dei cereali: esse comprendono anche le gliadine, le componenti tossiche del glutine.

 

CODEX ALIMENTARIUS: insieme di regole e di normative elaborate dalla Codex Alimentarius Commission, la commissione della FAO e dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) con lo scopo di proteggere la salute dei consumatori.

 

ANTICORPI MONOCLONALI: anticorpi prodotti da linee cellulari discendenti da un solo tipo di cellula immunitaria (clone cellulare). Dato un qualsiasi antigene, è possibile creare uno o più anticorpi monoclonali in grado di legarlo specificamente; ciò permette d’individuare o di neutralizzare  l’antigene  specifico. Questa importante caratteristica degli anticorpi monoclonali li rende uno strumento estremamente efficace in biochimicabiologia molecolare, diagnostica e medicina in genere.

 

PARTI PER MILIONE (ppm): Misura usata per indicare livelli estremamente bassi di concentrazione di un composto. In pratica, un milligrammo è un milionesimo di chilogrammo, ovvero è “una parte per milione di chilogrammo”. Per questo motivo, è essenziale poter esprimere l’eventuale presenza di composti anche bassissime concentrazioni, come può avvenire anche per il glutine all’interno dei prodotti dietoterapici specifici per i celiaci.  

 

Si è tenuto a Fellbach, località negli immediati dintorni di Stoccarda (Germania), il 25o  incontro del Prolamin Working Group (PWG), il gruppo di lavoro internazionale e multidisciplinare sull’analisi e sulla tossicità delle prolamine. Il PWG è composto da accademici, sia di estrazione clinica che di base, che si interfacciano con esponenti del mondo dell’industria (produttori di kit per dosare le prolamine negli alimenti, produttori di alimenti senza glutine), con le autorità e le agenzie nazionali di regolazione alimentare e con le associazioni di celiaci. Obiettivi principali del PWG sono stati - e continueranno ad essere - l’identificazione delle strategie migliori per dosare le prolamine negli alimenti e lo studio della loro tossicità nei celiaci. In 25 anni di ricerche congiunte e di costante confronto, il gruppo di lavoro ha raggiunto traguardi decisamente importanti: ad esempio, il metodo analitico “R5” per dosare il glutine presente negli alimenti, sviluppato nell’ambito del PWG dal compianto Prof. Enrique Mendez (Università di Madrid), è stato approvato dalla Commissione del Codex Alimentarius sui metodi di analisi e di campionamento; un altro risultato importante è stato l’identificazione della soglia tossica di glutine nei prodotti alimentari attraverso gli studi clinici condotti dal Prof. Carlo Catassi (Università di Ancona), che hanno permesso di modificare il testo del Codex in merito ai prodotti dietoterapici per i celiaci: per questo oggi la dicitura “senza glutine” si applica solo ai prodotti dietoterapici che contengono meno di 20 ppm (parti per milione) di glutine.

L’incontro di Fellbach si è svolto in un’atmosfera piacevole, informale. Nella giornata di venerdì 30 settembre si è dato spazio alla parte dei report analitici e a quella dei report clinici; nella mattinata di sabato 1 ottobre si è svolto invece un simposio sul ruolo del glutine nelle tecnologie alimentari e delle tecnologie alimentari per i prodotti gluten-free.

Riportiamo qui sinteticamente gli interventi principali delle tre sessioni.

 

 

REPORT ANALITICI

 

-    R. Van Eckert, della Victoria University of Wellington (Nuova Zelanda), ha passato in rassegna le differenti tecniche per individuare la presenza della gliadina negli alimenti attraverso l’utilizzo di anticorpi monoclonali. Essenzialmente sono 3 i kit di anticorpi che possono essere utilizzati (R5, 401 e PN3), a seconda di quali specifiche prolamine si ricerchino.

 

-    Luud Gilissen, dell’Istituto di ricerca internazionale sulle piante (Olanda), ha presentato le sue ricerche sulle caratteristiche agronomiche e proprietà panificatorie delle varietà di grano a basso contenuto di glutine, varietà che potrebbero avere un ruolo ipotetico nella prevenzione della celiachia se aumentasse il loro consumo nella popolazione generale. Il ricercatore olandese ha sottolineato inoltre che vi è una domanda crescente di frumento “senza glutine” da parte dei celiaci: si tratta di una reale prospettiva, oppure di un’illusione? Selezionare grani senza glutine è un processo estremamente difficile, visto l’elevato numero di geni del grano codificanti diverse prolamine, e per questo motivo rappresenta uno scenario di ricerca poco percorribile.    

 

-   Adrian Rogers, del centro britannico di test sugli allergeni, ha indicato come gli organismi regolatori scelgano i test da utilizzare per la quantificazione degli allergeni eventualmente presenti negli alimenti; successivamente, ha presentato alcuni dati preliminari riguardo ad un nuovo kit per individuare le prolamine negli alimenti - denominato G12 -, in grado di rilevare un particolarissimo frammento gliadinico (il frammento “33mer”).

 

REPORT CLINICI

 

-    Sono stati presentati i risultati di uno studio in cui, attraverso un’indagine nutrizionale in un gruppo di celiaci svedesi abbinata ad analisi specifiche dei prodotti senza glutine in commercio, è stata stimata la possibile esposizione al glutine realmente presente nei prodotti dietoterapici. Dallo studio è emerso che la media di glutine effettivamente consumato ogni giorno dai partecipanti celiaci era di 5 mg, valore ben al di sotto di quelli compresi tra 20 e 50 mg che risultano tossici per i celiaci. I ricercatori svedesi hanno poi stimato che, se tutti i prodotti avessero avuto un contenuto di glutine di 20 ppm esatti, l’assunzione media giornaliera di glutine sarebbe stata di 12 mg, valore a ridosso della soglia critica (variabile da persona a persona, ma compreso tra 10 e 50 mg /die). Per contro, se tutti i prodotti avessero avuto un contenuto di glutine pari a 100 ppm (il limite massimo di quello che oggi si può definire un “prodotto a basso contenuto di glutine” secondo la rivisitazione del Codex), la media di assunzione quotidiana di glutine sarebbe stata di 35 mg, quindi potenzialmente pericolosa. Questo studio ribadisce come la soglia a 20 ppm tuteli la salute di tutti i consumatori celiaci, indipendentemente dal tipo di dieta (mediterranea o nordeuropea) praticata. Sempre nell’ambito di tale studio, inoltre, è stato possibile stimare l’assunzione di micronutrienti in una popolazione celiaca; dalle registrazioni dietetiche è emerso che le donne svedesi in età fertile che adottavano regimi alimentari ipocalorici erano a rischio di carenza di ferro. 

 

-   Theresa Schwabb, del gruppo del Prof. Peter Kohler dell’Università di Freising, ha parlato delle proliendopeptidasi, gli enzimi in grado di degradare il glutine: tali enzimi, oltre ad essere prodotti da alcune specie batteriche, possono essere prodotte dal seme di grano stesso che li libera in corso di germinazione (la germinazione è la fase di passaggio da seme a germoglio); tuttavia, durante tale processo si riduce solo in parte la tossicità del cereale, perché permangono alcuni frammenti tossici di glutine.

 

-   Astrid Kruizinga, esperta di risk assessment dell’Università di Utrecht,  ha esposto un altro studio sulla stima del rischio di esposizione al glutine in soggetti celiaci, tenendo conto dei ppm di glutine ritrovati nei prodotti dietoterapici in quattro paesi europei (Italia, Spagna, Germania e Norvegia), e l’effettivo consumo di tali prodotti nella dieta. Da questo studio, ormai a conclusione, si evince che il rischio di esposizione a tracce di glutine contenute nei prodotti dietetici senza glutine è comunque molto basso; in Italia tale rischio è risultato leggermente superiore rispetto agli altri paesi, dal momento che in Italia si consuma in generale molta più pasta e ciò vale anche per quella senza glutine.

 

SIMPOSIO: IL GLUTINE ED IL SENZA GLUTINE NELLE TECNOLOGIE ALIMENTARI

 

-       Jussi Loponen, tecnologo alimentare del gruppo Fazer che produce e distribuisce prodotti da forno (con glutine) in tutto il Nord ed Est Europa, ha tenuto una relazione sull’importanza del glutine nelle tecnologie alimentari. Esso, infatti, conferisce le proprietà viscoelastiche all’impasto, trattenendo acqua ed aria all’interno della sua struttura; inoltre, formando una rete molecolare, impedisce la degradazione delle altre proteine e permette così alla struttura dell’impasto di essere più stabile.

 

-       Elke Arendt, tecnologa alimentare responsabile del centro di ideazione e sviluppo di prodotti senza glutine presso l’Università di Cork in Irlanda, ha esordito sottolineando come il mercato dei prodotti senza glutine stia vivendo oggi un momento d’oro: si pensi infatti che solo negli USA il giro d’affari del senza glutine si sia aggirato nel 2010 intorno a 1,6 miliardi di dollari.

La dottoressa Arendt ha poi passato in rassegna le proprietà nutrizionali dei diversi cereali senza glutine, comparandoli in quanto a macro- e micro-nutrienti. È noto che la dieta senza glutine, se non correttamente bilanciata da un punto di vista nutrizionale, può risultare carente in alcuni oligoelementi; tuttavia, facendo delle scelte alimentari appropriate, questo rischio viene meno. A questo proposito, alcuni cereali senza glutine come la quinoa, il grano saraceno ed il teff (purtroppo ancora poco consumati dai celiaci) possono rappresentare una risorsa inaspettata di nutrienti: questi sono infatti più ricchi di acidi grassi insaturi, proteine, calcio ed acido folico rispetto agli altri cereali senza glutine.

La tecnologa tedesca, irlandese d’adozione, ha poi continuato la sua relazione sottolineando l’importanza dell’amido di frumento nei processi produttivi di panificazione, anche e soprattutto del settore degli alimenti senza glutine: l'amido di grano, infatti, differisce completamente da quello degli altri cereali, per migliori proprietà qualitative e strutturali. Presso i laboratori dell’Università di Cork, la Arendt ed il suo team hanno sviluppato un pane senza glutine a base di amido “deglutinato” di frumento, con caratteristiche sensoriali indistinguibili da quello normale; il pane in questione è risultato essere meno ricco di calorie e di grassi rispetto ai pani senza glutine convenzionali, con un sufficiente quantitativo di fibra. La formulazione “segreta” del pane senza glutine della Arendt è al momento ad esclusivo appannaggio di un azienda produttrice e comunque non ancora presente sul mercato italiano.



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Terapie alternative per la dieta senza glutine: presentati alla settimana europea della gastoenterologia i dati relativi all'avanzamento della sperimentazione clinica di Alv003

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti, Segreteria Scientifica Fondazione Celiachia, UOC Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica, Sapienza Università di Roma)

 

    In occasione del congresso della UEGW (United European Gastroenterology Week) tenutosi a Stoccolma dal 22 al 26 ottobre 2011, il Professor Markku Maki dell'Università di Tampere (Finlandia) ha presentato i dati relativi allo studio di fase 2a, da poco concluso, sull'efficacia e la tollerabilità di ALV003, un mix di prolilendopeptidasi.

 A differenza degli enzimi digestivi dell’uomo, le prolilendopeptidasi sono enzimi di origine batterica in grado di scindere il glutine; la digestione del glutine è impedita da un eccesso di prolina (un aminoacido) al suo interno, ed è proprio sulle proline che agiscono le proliendopeptidasi. L’opportunità terapeutica dell’assunzione di tali enzimi in formula concentrata è al momento al vaglio di più studi clinici, in più parti del mondo. Diverse sono le molecole oggetto di sperimentazione: ALV003 (Finlandia e USA, due studi in fase 2a); STAN1 (Regno Unito e Ungheria, fase 2); ANPEP (Olanda, fase 2).

    Lo studio finlandese presentato a Stoccolma ha coinvolto 41 pazienti adulti (31 donne e 10 uomini), in cui è stata valutata preliminarmente l’efficacia di ALV003 nell’eliminare o ridurre i sintomi ed il danno intestinale conseguenti all’ingestione quotidiana di 2 grammi di glutine (sottoforma di una manciata di crostini), per 6 settimane consecutive. I pazienti reclutati sono stati divisi in due gruppi: un gruppo ha assunto ALV003, mentre l’altro ha assunto placebo.

I ricercatori finlandesi hanno effettuato biopsie intestinali prima e dopo lo studio, per osservare le eventuali modificazioni istologiche. 4 pazienti (3 del gruppo placebo e 1 del gruppo ALV003) non hanno potuto completare lo studio perché riferivano gonfiore e dolore addominale in corso di riesposizione a glutine.

Dallo studio è emerso che:

-       i sintomi attribuibili all’assunzione di glutine (gonfiore, dolore addominale, flatulenza e diarrea) venivano riportati maggiormente tra i soggetti del gruppo che riceveva placebo;

-        il danno intestinale indotto dal glutine era significativamente minore nel gruppo di soggetti che ricevevano ALV003 rispetto a quelli trattati con placebo (danno valutato alla biopsia come riduzione del rapporto villi/cripte e aumento dell’infiltrato linfocitario nell’epitelio)

In conclusione, questo studio ha confermato i dati preliminari di tollerabilità di ALV003 e ha dimostrato, per la prima volta, che nei celiaci esso può attenuare il danno intestinale indotto da un certo quantitativo di glutine al giorno. Se tali dati venissero confermati negli studi di fase successiva, diverrebbe più realistica l’ipotesi di una dieta senza glutine meno rigida, senza lo spauracchio della contaminazione e con qualche, piccola (perché le quantità in questo caso contano!), trasgressione occasionale.



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LA CELIACHIA A 360°: DALLA MEDICINA ALLE SCIENZE SOCIALI E ALLA TECNOLOGIA ALIMENTARE Firenze 29-31 marzo 2012

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti* e del Prof. Umberto Volta**)

*Segreteria Scientifica Fondazione Celiachia

**Presidente CSN AIC

 

Si é da poco concluso il convegno internazionale sulla celiachia organizzato da AIC e dalla Fondazione Celiachia (FC) dal titolo: "La celiachia a 360°: dalla medicina alle scienze sociali e alla tecnologia alimentare". L'evento, tenutosi a Firenze presso il Palazzo dei Congressi dal 29 al 31 marzo, rappresenta il principale simposio internazionale sull'argomento di tutto il 2012.

Ad AIC, alla Fondazione e alla Segreteria Scientifica -composta dai membri del Comitato scientifico nazionale AIC e del Comitato Scientifico per la ricerca FC- va tutta la nostra gratitudine per l’immane sforzo organizzativo e per l'ottima riuscita del convegno.

A fare gli onori di casa il presidente del CSN (Comitato Scientifico Nazionale) AIC, il Prof. Umberto Volta, presidente del congresso: a lui ed ai vicepresidenti (Prof. Antonio Calabrò e Prof. Carlo Catassi) il merito di aver raccolto per l’occasione le personalità più eminenti della ricerca clinica e di base sulla celiachia.

Il convegno si è aperto nel pomeriggio di giovedi 29 marzo, con i saluti di benvenuto di Elisabetta Tosi (presidente di AIC), di Adriano Pucci (Presidente FC), del Prof. Volta e del Prof. Gian Franco Gensini, Preside della Facoltà di Medicina di Firenze.

 

SESSIONE 1: PATOGENESI, COSA C’È DI NUOVO

 

La prima sessione, dedicata alla patogenesi della celiachia, è stata moderata dal Prof. Gino Roberto Corazza (Pavia) e dal Prof. Paolo Lionetti (Firenze).

Data la forzata assenza del Prof Pogna del CRA di Roma per una indisposizione dell’ultimo minuto, il primo relatore è stato il Prof. Ludwig Sollid, dell’Università di Oslo; l’immunologo norvegese ha rivisitato i meccanismi molecolari della celiachia, dall’azione essenziale dell’enzima transglutaminasi tissutale alle ancora poco conosciute ed intriganti interazioni tra le cellule T e B: questi due tipi di cellule, infatti, cooperano strettamente alla produzione degli anticorpi anti-transglutaminasi che, una volta prodotti, non hanno significato protettivo in quanto non interferiscono con l’attività enzimatica della transglutaminasi; al contrario, essi potrebbero amplificare in qualche modo il processo immunologico aberrante alla base della celiachia. Ad oggi il loro ruolo biologico rimane controverso ed è oggetto di numerosi studi da parte di diversi gruppi.

“La celiachia – ha concluso il ricercatore norvegese – è un affascinante modello di studio per altre condizioni immunomediate in quanto la risposta immune può essere accesa o spenta attraverso l’assunzione o l’eliminazione di un antigene alimentare”.

Nella lettura successiva il Prof Detlef Schuppan, da poco più di un anno rientrato all’Università di Mainz in Germania dopo diversi anni trascorsi ad Harvard, ha spiegato in cosa consiste il coinvolgimento del sistema immunitario innato – ovvero il comparto primordiale di risposta immune - nella celiachia e nella “ipersensibilità al glutine non-celiaca” o gluten sensitivity. Ma qual è esattamente il componente del glutine verso cui si scatena la risposta immunitaria innata? Proprio dagli esperimenti condotti dal gruppo di Schuppan sembra che a stimolare la risposta innata siano gli “inibitori della alfa-amilasi e della tripsina”, proteine contenute nel grano -ma presenti in misura minore anche in altri cereali con e senza glutine-, dalla presunta funzione difensiva contro i parassiti dei cereali.

A seguire la Prof.ssa Bana Jabri dell’Università di Chicago ha discusso di modelli animali di celiachia. Come Schuppan, la ricercatrice ha stressato l’importanza dell’intervento del comparto innato dell’immunità nella celiachia. L’IL-15 è la molecola proinfiammatoria chiave dell’immunità innata che stimola i linfociti T a reagire contro la gliadina, impedendo allo stesso tempo l’induzione della tolleranza nei confronti del glutine: all’interno della mucosa tale molecola è presente massimamente nella lamina propria, ma in parte anche nell’epitelio dove concorre nel determinare il danno cellulare.

È stata poi dato spazio alle presentazioni dei giovani ricercatori meritevoli di comunicazione orale. Moderatori della sessione sono stati il Dr. Italo De Vitis (Roma) ed il Dr. Tarcisio Not (Trieste).

In apertura il Dr. Mazzarella del CNR di Avellino ha presentato i dati relativi agli studi sull’ immunogenicità (cioè la proprietà di attivare la risposta immune) del Triticum Monococcum, una specie di grano a minor contenuto di glutine; in particolare, due linee di Monococco sono state studiate dai ricercatori campani: Monlis e ID-331. Sia su linee cellulari specifiche per la gliadina che su colture di biopsie intestinali di celiaci, tali linee di Monococco sono risultate essere non sicure per i celiaci perché in grado di attivare l’immunità adattativa; per quanto concerne l’immunità innata, invece, ID-331 non è risultata in grado di attivare la risposta, ed è quindi ipotizzabile che abbia una capacità inferiore di indurre lo sviluppo di celiachia.

Nella relazione successiva la Dr.ssa Pierini della Dermatologia dell’Università di Firenze ha presentato uno studio sugli aspetti immunologici della dermatite erpetiforme, quella che spesso viene denominata “la celiachia della pelle”. La dermatite erpetiforme è la manifestazione cutanea di processi immunomediati indotti dal glutine a livello dell’intestino tenue, caratterizzata dall’eruzione di papule e vescicole pruriginose soprattutto a livello dei gomiti, delle ginocchia e della schiena. Alla base del fenomeno vi è il deposito di anticorpi anti-transglutaminasi nella cute. Come la celiachia, anche la dermatite erpetiforme risponde completamente alla dieta senza glutine. Nel lavoro dell’università di Firenze è stato rilevato un ridotto numero di linfociti regolatori – i linfociti che tengono sotto controllo le reazioni autoimmuni - all’interno delle lesioni cutanee di dermatite erpetiforme.

In seguito, la Dr.ssa Valentina Discepolo dell’Università di Napoli, attualmente a Chicago nei laboratori della Prof.ssa Jabri, ha presentato il suo studio relativo al ruolo delle molecole appartenenti al gruppo degli interferoni di tipo I nella celiachia. Gli interferoni di tipo I, cui appartengono l’IFN-α, -β e –ω,  sono molecole dalle proprietà antivirali e antitumorali. Il contributo di tali molecole nello sviluppo di malattie autoimmuni era già stato messo in evidenza osservando che soggetti sottoposti a trattamento con interferone per epatiti virali potevano sviluppare  malattie autoimmuni, tra cui la celiachia. Nello studio in questione l’IFN-α e IFN-β sono risultati: 1) aumentati nel siero dei celiaci in fase attiva rispetto a soggetti di controllo; 2) in grado di attivare in vitro le capacità “killer” dei linfociti intraepiteliali (che danneggiano poi la mucosa intestinale dei celiaci); 3) in grado di attivare la produzione di altre molecole proinfiammatorie che concorrono nel determinare il danno intestinale. A termine del congresso, la dr.ssa Discepolo è stata insignita di un premio per il suo importante lavoro e per la sua brillante presentazione.

La comunicazione seguente è stata tenuta dalla Dr.ssa Barisani dell’Università di Milano. Oggetto del suo studio è stato Wtn11, una particolare proteina principalmente implicata nello sviluppo embrionale, la cui produzione è risultata aumentata nelle biopsie di celiaci. “Questo risultato – ha sottolineato in conclusione la ricercatrice milanese – può essere interpretato come un tentativo della mucosa di riparare il danno causato dal glutine attraverso l’aumento di Wtn11”.   

L’ultima comunicazione orale è stata presentata dalla Dr.ssa Albano dell’Università di Catania: sono stati presentati i dati sulla celiachia potenziale (celiachia senza alterazioni istologiche) emersi dallo studio sull’epoca di introduzione del glutine ed il rischio di celiachia coordinato dal Prof. Catassi. Dei 729 bambini a rischio di celiachia seguiti nel tempo, 95 sono risultati essere positivi per gli anticorpi antitransglutaminasi ed antiendomisio. Tuttavia, 24 piccoli pazienti hanno presentato positività per entrambi gli anticorpi senza però modificazioni maggiori del quadro istologico (classificati come grado 0-1 secondo Marsh), e sono stati seguiti poi per 1-2 anni. Dei 24, 20 non sono stati messi a dieta senza glutine e di questi ben 16 avevano negativizzato gli anticorpi ad un anno dal primo riscontro. Gli autori hanno quindi concluso che il tasso di conversione anticorpale dei celiaci potenziali potrebbe essere considerevole tra i pazienti a rischio, con implicazioni in termini di meccanismi di malattia ancora tutti da scoprire. 

 

SESSIONE 2

GENETICA: MIGLIORAMENTO DELLE CONOSCENZE ED IMPLICAZIONI PRATICHE

 

Dalla patogenesi si è poi passati alla genetica, sessione che ha avuto come unico moderatore la Prof.ssa Maria Teresa Bardella (Milano) a causa dell’assenza all’ultimo minuto del Prof. Salvatore Auricchio per un problema intercorrente di salute.

 Nella prima relazione, il Prof. Luigi Greco ha parlato del ruolo dell’HLA nella celiachia e del suo utilizzo in ambito clinico. Ad oggi molti sono i geni implicati nello sviluppo della celiachia: gli HLA DQ2 e DQ8 rappresentano il 35% del contributo genetico della celiachia; oltre all’HLA, comunque, 39 geni non-HLA sono stati individuati come associati alla celiachia -molti dei quali condivisi con altre malattie autoimmuni-, detenendo però solo il 5% del contributo genetico complessivo. In un futuro non molto lontano, particolari approcci che si avvalgono di complessi modelli matematici potrebbero aumentare le possibilità di predizione del rischio di sviluppare la celiachia tenendo presente anche geni non HLA. Ad ogni modo, allo stato attuale la tipizzazione dell’HLA rimane l’unico strumento essenziale per stratificare il rischio di sviluppo di celiachia in un familiare di primo grado. Prima di concludere la sua relazione, il Prof. Greco ha sottolineato l’importanza che oggi sta assumendo lo studio dell’espressione dei geni, piuttosto che lo studio dei geni in quanto tali. “Il genoma è un libro scritto, – ha chiosato Greco – ma la vita è un’espressione di geni: dall’analisi dell’espressione differenziale di geni sul sangue periferico si potranno ottenere ulteriori opportunità diagnostiche per discriminare i celiaci dai non celiaci”.

A seguire la dr.ssa Zhernakova dell’Università di Groeningen ha sostituito la Prof.ssa Wymenga nella relazione sul rischio genetico di altre autoimmunopatie e di celiachia refrattaria. In medicina, l’associazione tra malattie immunomediate non dovrebbe mai essere considerata come un evento sorprendente, poiché spesso è presente un comune assetto genetico: come specificato dalla Zhernakova, tale assetto genetico condiviso è sempre meglio documentabile attraverso sofisticati studi di genetica molecolare detti GWAS. Per quanto concerne la celiachia refrattaria, la ricercatrice olandese ha sottolineato come sia difficile studiare dal punto di vista genetico una condizione rara, qual è appunto la celiachia refrattaria; pertanto, per meglio caratterizzare gli aspetti genetici peculiari di questa condizione, sarà necessario effettuare le valutazioni su di un numero maggiore di individui.

Alla conclusione dei lavori della prima giornata di convegno c’è stato l’intervento della Prof.ssa Mazzilli dell’Università Sapienza di Roma, che ha discusso il testo sulle raccomandazioni per l’esecuzione e l’interpretazione del test HLA nella celiachia approvato dal CSN-AIC, dalla Società Italiana di Genetica Umana e dall’Associazione Italiana di Immunogenetica e Biologia dei Trapianti. Come ribadito dalla Prof.ssa Mazzilli, allo stato attuale il test HLA ha un triplice uso nella pratica clinica: 1) stratificazione del rischio nei familiari di primo grado di celiaci; 2) esclusione del sospetto di celiachia in caso di  diagnosi controverse; 3) in età pediatrica, completamento del percorso diagnostico quando è applicabile il nuovo protocollo ESPGHAN di diagnosi senza biopsia.

 

SESSIONE 3

NUOVE TENDENZE NEGLI ASPETTI CLINICI DELLA CELIACHIA

 

   La seconda giornata di lavori scientifici ha avuto inizio con una sessione dedicata agli aspetti clinici della celiachia. Moderatori della sessione il Prof. Ettore Cardi (Università Sapienza, Roma) e il Dr. Marco Silano (Istituto Superiore Sanità, Roma).

     La prima relazione ha visto protagonista il Prof. Stefano Guandalini dell’Università di Chicago che ha illustrato come la presentazione clinica della celiachia si sia profondamente modificata negli ultimi anni, con un aumento delle forme atipiche (con manifestazione extraintestinali) rispetto alle forme tipiche (con manifestazioni intestinali). Peraltro, molti casi vengono oggi individuati in età adulta, e sono sempre più numerose le diagnosi in cui si evidenzia una minore severità di danno intestinale.

    Dopo il Prof. Guandalini, è intervenuto il Prof. Riccardo Troncone dell’Università “Federico II” di Napoli, attuale presidente della Società Europea di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica (ESPGHAN). La sua relazione è stata sulla celiachia potenziale, entità clinica caratterizzata da positività degli anticorpi anti-transglutaminasi ed anti-endomisio, in assenza di lesioni alla biopsia; spesso tale forma viene riscontrata nei familiari asintomatici di celiaci (51%). "La celiachia potenziale – ha detto Troncone – è un modello unico di patogenesi della celiachia", in cui si registra una maggiore presenza di linfociti capaci di favorire la tolleranza nei confronti del glutine (linfociti foxp3+) ed una minore espressione di alcune molecole proinfiammatorie (IL-10, IL12). Il Prof. Troncone ha sottolineato che allo stato attuale mancano dati solidi in termini di storia naturale di questa condizione: non è possibile dunque stimare gli eventuali rischi sulla salute dei celiaci potenziali asintomatici che rimangono a dieta libera, ma allo stesso modo non si può affermare incontrovertibilmente che essi necessitano della dieta senza glutine sin dalla prima valutazione clinica. Elementi utili per la predizione di successiva atrofia intestinale - e quindi di celiachia conclamata-  potrebbero emergere da studi in corso che proprio il suo gruppo sta conducendo sull’infiltrato linfocitario delle biopsie intestinali.

    Ha fatto seguito poi una relazione sull'iposplenismo nella celiachia, tenuta dal Dr. Antonio Di Sabatino (IRCCS San Matteo, Pavia). L'iposplenismo si definisce come una riduzione di volume e della funzionalità della milza, organo linfoide che presiede a diverse funzioni immunitarie e non (principalmente sintesi di anticorpi, rimozione di batteri rivestiti da anticorpi, metabolismo del ferro e della bilirubina). La funzionalità della milza può essere valutata mediante diverse metodiche (scintigrafia, riscontro dei corpi di Howell-Jolly negli eritrociti) presso centri di terzo livello specializzati. Nella casistica pavese, è stato possibile evidenziare che tale condizione non è infrequente tra i celiaci non diagnosticati, aumenta all'aumentare della durata di esposizione al glutine e si riduce una volta iniziata la dieta. Ma quando lo specialista deve sospettare e ricercare un eventuale iposplenismo nel celiaco? Bisogna tener presente tale condizione solo in particolari contesti clinici: 1) nei pazienti diagnosticati tardivamente in età adulta;  2) nei pazienti con altre importanti comorbidità autoimmuni;  3) nella malattia celiaca con complicanze (celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa, sprue collagenosica e nei rari casi di linfoma intestinale); 4) in caso di storia clinica documentata di infezioni importanti in passato. Una volta identificato uno scarso funzionamento della milza, si può cercare di prevenire le infezioni da pneumococco (polmoniti, meningiti, sepsi) attraverso il nuovo vaccino coniugato, costituito sia da antigeni polisaccaridici che proteici.

    La parola è passata poi alla Prof.ssa Katri Kaukinen, dell'Università finlandese di Tampere, che ha passato in rassegna gli altri due disturbi indotti dal grano (e ben diversi dalla celiachia!): l'allergia al grano e la gluten-sensitivity. Nel primo caso si tratta di una vera e propria allergia, con presenza di anticorpi di classe IgE nei confronti del grano. Nel secondo, invece, si tratta di un disturbo di recente caratterizzazione clinica, con una sintomatologia gastrointestinale aspecifica (gonfiore, diarrea, digestione difficoltosa, dolore addominale), cui si possono associare talvolta, cefalea, dolori muscolari ed articolari, eczema, sonnolenza, difficoltà di concentrazione, stanchezza cronica, formicolii agli arti, depressione; tutti i soggetti con tale condizione beneficiano della dieta senza glutine, e ripresentano la sintomatologia ogni volta che il glutine viene reintrodotto. Stime ancora approssimative suggeriscono che tale condizione sia molto frequente. Dal punto di vista anticorpale, i pazienti con gluten-sensitivity sono sempre anti-transglutaminasi ed anti-endomisio negativi, ma spesso anti-gliadina positivi; negative risultano anche le prove allergiche (Prick e Rast) nei confronti del grano. Geneticamente, tali soggetti possono presentare nel 50% dei casi gli aplotipi predisponenti alla celiachia (DQ2 e/o DQ8). Se sottoposti a endoscopia del tratto digerente superiore, questo gruppo di pazienti può rivelare nessuna alterazione oppure solo minime modifiche patologiche della mucosa duodenale (grado 0-1, secondo la classificazione di Marsh). La diagnosi di gluten-sensitivity è quindi una diagnosi di esclusione, formulata sulla base della negatività degli esami sovraelencati e la risposta clinica alla dieta senza glutine; tuttavia, in assenza di un biomarcatore, il percorso diagnostico continuerà a presentare delle criticità. Allo stato attuale, sono necessari studi clinici sull'argomento che tengano conto anche dell'eventuale effetto "nocebo" (il contrario del placebo) giocato dal glutine, e del possibile effetto placebo della dieta di esclusione. Sarà inoltre importante scoprire se si tratta di un disturbo permanente, come la celiachia, oppure transitorio.

In conclusione, molta strada c'è da fare prima di poter descrivere meglio i meccanismi alla base della gluten sensitivity e la sua reale epidemiologia. Anche AIC, dopo aver costituito un apposito comitato scientifico e laico, sta seguendo da vicino gli sviluppi delle ricerche in proposito.

     In seguito ha preso la parola il Prof. Cardi, che ha presentato brevemente due casi clinici, rispettivamente di celiachia tipica in un bambino libico e di esagerato consumo alimentare in seguito all'inizio della dieta senza glutine in un altro bambino celiaco.

 

SESSIONE 4

CRITERI DIAGNOSTICI IN EVOLUZIONE

     Ha avuto luogo successivamente la sessione dedicata alla diagnosi. Moderatori della sessione il Prof. Umberto Volta (Bologna) e il Dr. Basilio Malamisura (Cava de' Tirreni). La sessione si è aperta con una lettura magistrale di Michael Marsh, professore emerito dell'Università di Oxford e ideatore della classificazione istologica omonima; il cattedratico inglese ha descritto nei dettagli l'architettura dei villi intestinali in condizioni di normalità e patologia, sottolineando i meriti e le insidie metodologiche della valutazione istologica, e ha confrontato criticamenente le diverse classificazioni che hanno fatto seguito alla sua (Marsh-Oberhuber; Corazza-Villanacci).

Dopo il Prof. Marsh, ha parlato proprio il Dr. Vincenzo Villanacci, anatomopatologo degli Ospedali Civili di Brescia: oggetto della sua relazione sono state le insidie della diagnosi istologiche di celiachia. Il patologo bresciano ha quindi rimarcato quali sono punti critici per valutare correttamente una biopsia intestinale di un soggetto con sospetto di celiachia:

- la necessità di un campionamento bioptico multiplo, perché le lesioni possono essere “a macchia di leopardo”;

- la necessità di un corretto orientamento bioptico, altrimenti si possono creare significativi artefatti;

- l’importanza di classificare le lesioni in modo tale che la variabilità di giudizio tra anatomopatologi diversi sia fortemente limitata;

- l’obbligatorietà di interpretare il referto della biopsia alla luce di dati clinici e sierologici, tenendo presente che esistono altre cause di infiltrato linfocitario intraepiteliale o atrofia villare.

“Il gold standard, ovvero la metodica di riferimento per la diagnosi di celiachia, - ha concluso Villanacci - non è la biopsia intestinale, bensì un gastroenterologo degno di tale nome capace di armonizzare le informazioni cliniche, sierologiche, istologiche e genetiche che gli permettano di formulare una diagnosi definitiva.

È intervenuta poi la prof.ssa Korponary Szabo, dell’Università di Budapest. La ricercatrice ungherese ha relazionato sull’utilità clinica degli anticorpi anti-gliadina deamidata (AGAD), che rappresentano oggi uno strumento aggiuntivo nella diagnosi di celiachia: tali anticorpi, rivolti contro la gliadina che ha subito modifiche chimiche da parte dell’enzima trasglutaminasi - e non contro la forma nativa – dovrebbero di fatto sostituire gli anticorpi antigliadina convenzionali (AGA) nella pratica clinica. Alcuni autori ritengono che gli AGAD siano estremamente utili nell’approccio diagnostico a bambini celiaci al di sotto dei 2 anni e a soggetti di tutte le età con deficit di immunoglobuline IgA.

È stata poi la volta del Prof. Steffen Husby, della South Denmark University (Danimarca), a capo del gruppo di lavoro dell’ESPGHAN che ha rivisto i criteri diagnostici per l’età pediatrica. Per diversi anni, infatti, questa task force di clinici è stata impegnata nella formulazione di più attuali criteri diagnostici, la cui validazione clinica si è conclusa con la pubblicazione delle nuove linee guida per la diagnosi di celiachia sulla rivista Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition lo scorso febbraio. In accordo a tali criteri, la diagnosi di celiachia dovrà realizzarsi attraverso l’integrazione di dati clinici, sierologici, genetici, istologici; a questo proposito, la novità è che in presenza di sintomi tipici, elevato titolo anticorpale e genetica positiva, il ricorso all’esofagogastroduodenoscopia con biopsie potrebbe non essere sempre indispensabile.

A chiudere la sessione dedicata alla diagnosi è stato il Dr. Liu, dell’Università di Denver in Colorado, che ha fatto una rassegna sulle evidenze presenti in letteratura in merito allo screening per la celiachia nei soggetti diabetici.

 

SESSIONE 5

TAVOLA ROTONDA SULLE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE ALTERNATIVE ALLA DIETA

 

   La quinta parte del convegno è stata dedicata alle terapie alternative alla dieta ed ha visto la partecipazione dei maggiori esperti mondiali sull’argomento. Moderatori della sessione sono stati il Prof. Giuseppe Iacono (Palermo) e Prof. Umberto Volta (Bologna).

   Il primo relatore è stato il Prof. Marco Gobbetti, docente di microbiologia degli alimenti dell’Università di Bari, che ha presentato il suo filone di ricerca realizzato in collaborazione con i Dipartimenti di Pediatria dell’Università “Federico II” di Napoli e dell’Università “Sapienza” di Roma, e con l’Istituto Superiore di Sanità. È stato ormai dimostrato che la lunga lievitazione degli impasti di farina di frumento con lattobacilli ricchi di particolari enzimi proteolitici può ridurre (e quindi detossificare) la concentrazione di glutine al di sotto della soglia dei 10ppm. In uno degli studi, 13 soggetti celiaci hanno assunto per 60 giorni 200 grammi al giorno di prodotti a base di frumento, panificati secondo le modalità di lievitazione con lattobacilli che abbattono il contenuto di glutine: al termine dello studio, nessun parametro clinico, anticorpale o istologico ha subito variazioni, sottolineando il profilo di sicurezza di tali prodotti lievitati a base di frumento. Attualmente è in dirittura d’arrivo il terzo studio clinico, della durata di 6 mesi, che fino ad ora non ha evidenziato problemi di sorta.

    Dopo Gobbetti, il Prof.Koning dell’Università di Leiden (Olanda) ha descritto lo stato dell’arte delle ricerche sulla digestione del glutine mediante assunzione per via orale di enzimi (proliendoproteasi) di origine fungina (derivati dall’Aspergillus Niger). Il composto studiato in Olanda dal suo gruppo, definito AN-PEP, ha funzionato egregiamente in un modello sperimentale di apparato digerente artificiale, rivelandosi stabile a pH acido e resistente all’azione degli enzimi proteolitici; nel sistema artificiale costruito ad hoc, AN-PEP ha permesso difatti la detossificazione del glutine presente in un hamburger convenzionale prima che giungesse al comparto meccanico corrispondente all’intestino tenue. Tale molecola è stata già studiata anche in fase I, ovvero su un ridotto numero di pazienti, dimostrando buona tollerabilità dopo 2 settimane di reintroduzione del glutine. Al momento, l’esiguo numero di soggetti reclutati ed il brevissimo periodo di esposizione al glutine, tuttavia, non permettono di trarre conclusioni definitive. È in atto in questi mesi uno studio di fase II, su di un numero maggiore di soggetti (non celiaci), che permetterà di distinguere anche i diversi livelli di sicurezza confrontando l’attività dell’enzima in corso di pasti più o meno abbondanti: il tutto verrà valutato recuperando il glutine rimasto eventualmente non digerito nell'intestino attraverso un sondino naso-digiunale.  Lo stesso Koning ha poi asserito che il suo AN-PEP non deve essere considerato come un farmaco, bensì come un integratore alimentare capace di digerire il glutine. Comunque, proprio per la sua natura di non-farmaco, è bene specificare che AN-PEP non dovrà sottostare a tutte le fasi che regolamentano l’immissione di un prodotto farmaceutico sul mercato: ciò abbrevia di sicuro le tempistiche di commercializzazione, ma lascia anche delle perplessità ai potenziali consumatori.

In conclusione, se la strategia in questione non dovesse permettere di liberalizzare definitivamente la dieta, potrebbe però semplificare di molto la vita dei celiaci riducendo loro il rischio di contaminazioni accidentali.

     L’opportunità terapeutica dell’assunzione di enzimi proteolitici in formula concentrata è al momento al vaglio di più studi clinici, anche di uno condotto dal gruppo finlandese di Markku Maki. Proprio il Prof. Maki dell’Università di Tampere ha presentato lo studio successivo, che ha coinvolto 41 pazienti adulti (31 donne e 10 uomini); è stata valutata preliminarmente l’efficacia di ALV003 (così si chiama la loro combinazione di proliendopeptidasi) nell’eliminare o ridurre i sintomi ed il danno intestinale conseguenti all’ingestione quotidiana di 2 grammi di glutine (sotto forma di una manciata di crostini), per 6 settimane consecutive. I pazienti reclutati sono stati divisi in due gruppi: un gruppo ha assunto ALV003, mentre l’altro ha assunto placebo.

I ricercatori finlandesi hanno effettuato biopsie intestinali prima e dopo lo studio, per osservare le eventuali modificazioni istologiche. 4 pazienti (3 del gruppo placebo e 1 del gruppo ALV003) non hanno potuto completare lo studio perché riferivano gonfiore e dolore addominale in corso di riesposizione a glutine.

Dallo studio è emerso che:

-       i sintomi attribuibili all’assunzione di glutine (gonfiore, dolore addominale, flatulenza e diarrea) venivano riportati maggiormente tra i soggetti del gruppo che riceveva placebo;

-        il danno intestinale indotto dal glutine era significativamente minore nel gruppo di soggetti che ricevevano ALV003 rispetto a quelli trattati con placebo (danno valutato alla biopsia come riduzione del rapporto villi/cripte e aumento dell’infiltrato linfocitario nell’epitelio)

In conclusione, questo studio ha confermato i dati preliminari di tollerabilità di ALV003 e ha dimostrato, per la prima volta, che può attenuare il danno intestinale indotto da un certo quantitativo di glutine al giorno. Anche in questo caso, se tali dati venissero confermati negli studi di fase successiva, diverrebbe più realistica l’ipotesi di una dieta senza glutine meno rigida, senza lo spauracchio della contaminazione e con qualche, piccola - perché le quantità in questo caso conterebbero molto!- , trasgressione occasionale.

   A seguire, il prof. Alessio Fasano ha fatto il punto sulle ricerche in merito alla “pillola antizonulina” (AT1001 o larazotide acetato). Durante gli studi di fase 2b, AT1001 ha dimostrato buona tollerabilità ed efficacia; al momento è in corso un altro studio di fase 2b. Anche la pillola antizonulina, una volta terminato l’iter di validazione, potrebbe entrare in commercio con l’indicazione di terapia integrativa alla dieta aglutinata, soprattutto per proteggere il celiaco dalle contaminazioni accidentali.

   È stata poi la volta del Prof. Robert Anderson (Melbourne, Australia), che sta studiando un vaccino terapeutico per la celiachia. Il vaccino sviluppato dal suo gruppo - detto Nexvax2 - è stato già somministrato, mediante iniezioni intradermiche a differenti dosaggi (9µg, 30µg, 60µg e 90µg), ad un gruppo ristretto di pazienti: i risultati preliminari di questo studio hanno sottolineato che il vaccino sembra essere ben tollerato, con poche reazioni avverse ed in relazione alla dose somministrata. Il rischio di reazione anafilattica nei confronti di Nexvax2 è quasi trascurabile, in quanto i frammenti gliadinici che lo costituiscono hanno un peso molecolare relativamente basso. Un limite del suddetto vaccino è che sarà utile solo per i celiaci DQ2-positivi (e non per i DQ8+). Attualmente la sperimentazione si avvia verso la fase II, con il coinvolgimento di più pazienti (dai 20 ai 200) per valutare la possibile dose terapeutica (fase 2a) e l’efficacia (fase 2b), ampliando ulteriormente i dati preliminari sulla sicurezza. A detta dello stesso ricercatore australiano, la conclusione degli studi potrebbe non essere così lontana, ed il vaccino potrebbe essere commercializzato da qui a 6-7 anni.

      Successivamente, la Dr.ssa Carmen Gianfrani del CNR di Avellino ha tenuto una relazione sull’opportunità di ripristinare la tolleranza al glutine intervenendo sulle citochine (molecole di segnale del sistema immunitario) e sui linfociti T-reg, i linfociti regolatori deputati appunto a spegnere le risposte immunomediate. Anche nella mucosa del celiaco in fase attiva, infatti, sono fisiologicamente presenti alcuni linfociti regolatori che producono IL-10 e TGF-beta, molecole che dovrebbero tener sotto controllo l’attivazione immunitaria.

Ad oggi le strategie volte a ripristinare la tolleranza al glutine attraverso le cellule T regolatorie appaino possibili concettualmente, ma lontane da una pronta realizzazione.

    Dopo la Dr.ssa Gianfrani, è intervenuta la Dr.ssa Georgia Malamut  (Università “Descartes” di Parigi). Oggetto della sua relazione è stato la possibile inibizione della molecola IL-15 nei casi di celiachia refrattaria; tale molecola riveste un ruolo centrale nello stimolare la proliferazione spropositata delle cellule T, e interviene quindi nella progressione verso le complicanze della celiachia.

    Sempre per quanto concerne gli approcci terapeutici alle complicanze della celiachia, ha parlato in seguito il Prof. Chris Mulder (Amsterdam). Dopo aver fatto un cenno alle complicanze ed agli approcci terapeutici attuali, il cattedratico olandese ha sottolineato la necessità di un approccio standardizzato alla problematica, fondato su robusti studi internazionali multicentrici. Ha poi prospettato l’utilizzo di terapie innovative, quali il trapianto di midollo autologo, un tentativo terapeutico attualmente proponibile solo in casi selezionati quali  pazienti con celiachia refrattaria di tipo 2 e ad elevato rischio di sviluppo di linfoma, che non hanno risposto alle terapie farmacologiche.

 

SESSIONE 6

PROGETTI DI RICERCA DELLA FONDAZIONE ITALIANA CELIACHIA

 

L’ultima sessione del convegno scientifico ha visto protagonisti i progetti di ricerca finanziati dalla Fondazione Celiachia (FC). Negli ultimi anni la Fondazione ha sostenuto economicamente due imponenti ricerche: 1) lo studio sulla prevalenza e sulla prognosi delle complicanze della malattia celiaca (Coordinatore Prof. Gino Roberto Corazza); 2) lo studio sull’epoca di introduzione del glutine e rischio di sviluppare celiachia (Coordinatore Prof. Carlo Catassi).

Moderatori della sessione: Prof.ssa Graziella Guariso (Padova) e il Dr. Italo De Vitis (Roma)

   Il Dr. Federico Biagi, del gruppo del Prof. Corazza, ha tenuto la prima relazione inerente al progetto sulle complicanze della celiachia che ha visto coinvolti nello studio diversi centri italiani ed europei. La storia naturale della malattia celiaca complicata è poco nota; in alcuni casi diagnosticati tardivamente nell’età adulta, la celiachia si presenta già in prima battuta corredata da complicanze (celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa, sprue collagenosica e rari casi di linfoma intestinale a cellule T). Secondo la casistica raccolta nell’ambito del progetto, in Italia la prevalenza della malattia celiaca complicata si attesta intorno al 0,75%. Elementi predittivi di complicanze sono una diagnosi dopo i 50 anni di vita, un ritardo tra insorgenza dei sintomi e diagnosi superiore a 10 anni, sintomatologia tipica (sindrome da malassorbimento franca) e la presenza del DQ2 in doppia copia. Sulla base del ritardo diagnostico e della presentazione clinica, i ricercatori di Pavia hanno costruito un modello matematico che permette di stimare il rischio di eventuale progressione verso la malattia complicata. Sempre nell’ambito di tale progetto, altri studi sono stati condotti sui meccanismi patogenetici che sottendono alle complicanze della celiachia.

    A seguire il Prof. Catassi ha presentato i risultati preliminari dello studio multicentrico italiano sull’epoca di introduzione del glutine e rischio di sviluppare celiachia. Dei 729 bambini a rischio di celiachia seguiti nel tempo, 95 sono risultati essere positivi per gli anticorpi  antitransglutaminasi ed antiendomisio. Dalle prime analisi l’introduzione del glutine all’anno di vita piuttosto che a sei mesi non sembrerebbe ridurre il rischio di sviluppare in seguito la celiachia, ma potrebbe ritardarne semplicemente l’insorgenza. Allo stato attuale, l’unico fattore moderatamente ma significativamente preventivo nei confronti dello sviluppo di celiachia è l’allattamento al seno prolungato. Dallo studio multicentrico sono emersi altri dati interessanti sulla storia naturale della celiachia potenziale, già menzionati nella parte relativa alle comunicazioni orali.



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DIGESTIVE DISEASE WEEK: LA CELIACHIA SEMPRE IN PRIMO PIANO

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti)*

*Ufficio Scientifico Fondazione Celiachia; UOC Gastroenterologia Pediatrica, Policlinico Umberto I, Sapienza Università di Roma

 

Si è svolta ad Orlando (Florida) dal 18 al 21 maggio, la Digestive Disease Week (settimana delle malattie del tratto digerente), l’imponente congresso congiunto delle società americane di gastroenterologia, epatologia, endoscopia digestiva e chirurgia dell’apparato digerente.

Nel corso dell’evento, che ha raccolto circa 14.000 medici e ricercatori provenienti da tutto il mondo, si sono discusse le ultime novità della ricerca clinica e di base sulle malattie del tratto digerente e del fegato. Ogni argomento di pertinenza è stato ampiamente trattato grazie alle molteplici sessioni in parallelo.

Anche la celiachia ha avuto simposi tematici, forum di ricerca specifici e presentazioni di poster in ciascuna giornata.

 

FORUM DI RICERCA: AVANZAMENTI NELLA DIAGNOSI DELLA CELIACHIA

 

Durante la prima giornata, si è svolto un forum di ricerca sui progressi in materia di diagnosi di celiachia. Moderatori della sessione due giovani gastroenterologi americani: il dr. Daniel Leffler, direttore del centro di ricerca clinica sulla celiachia del Beth Israel Deaconess Hospital di Boston; il dr. Benjamin Lebwohl, professore associato di Medicina ed Epidemiologia alla Columbia University di New York.

Ad aprire la sessione è stato il Prof. Stefano Guandalini, italiano da anni a capo del Celiac Disease Center presso l'università di Chicago, che ha introdotto e contestualizzato brevemente le presentazioni orali che si sono succedute.

     La prima presentazione orale ha visto protagonista la dr.ssa Gidrewicz dell'Università di Calgary (Canada). Sulla casistica del centro canadese (829 pazienti pediatrici), è stata fatta una valutazione retrospettiva delle nuove linee guida ESPGHAN 2011 per la diagnosi di celiachia: dai dati analizzati è emerso che, anche in un contesto territoriale extraeuropeo, il nuovo algoritmo diagnostico avrebbe consentito di risparmiare la biopsia intestinale in circa il 30% dei casi (bambini con sintomi tipici,  anticorpi antitransglutaminasi superiori a 10 volte i valori normali, anticorpi antiendomisio positivi, genetica compatibile). La capacità del nuovo algoritmo di identificare correttamente i celiaci è risultata essere pari al 98%.

    A seguire, la dr.ssa Newland del centro di studio sulla celiachia dell'Università di Chicago ha presentato i dati di un’indagine multicentrica retrospettiva sempre sull'applicazione dei nuovi criteri diagnostici ESPGHAN 2011, questa volta negli Stati Uniti. Anche nella loro casistica poco meno della metà dei piccoli pazienti avrebbero potuto evitare l'indagine endoscopica, facendo venir meno invasività e costi della procedura. In questo modo, il 98% dei bambini sintomatici, con anticorpi antitransglutaminasi superiori a 10 volte i valori normali, antiendomisio (EmA) positivi e genetica compatibile, sarebbero stati comunque correttamente diagnosticati, anche senza il ricorso alla biopsia intestinale. Tuttavia, in un numero minoritario di questi pazienti (=circa 20%) non sarebbe stato possibile diagnosticare alcune condizioni morbose ritrovate all'esame endoscopico e apparentemente asintomatiche: ad esempio, alcuni bambini celiaci presentavano al momento della gastroscopia anche esofagite eosinofila, esofagite da reflusso, gastrite e infezione da helicobacter pylorii.

     Successivamente è intervenuta la dr.ssa Jinga dell'Università di Bucarest. Oggetto della presentazione è stato uno studio che ha valutato la fattibilità e l'appropriatezza dello screening per celiachia in Romania tra i familiari di primo grado di celiaci mediante un test rapido su goccia di sangue periferico. Tale studio è stato sviluppato in collaborazione con il centro finlandese di Tampere diretto dal Prof. Markku Maki. Diversi test rapidi per la diagnosi di celiachia sono già commercializzati, ma nei paesi con maggiore disponibilità di risorse sanitarie non vengono considerati tra le prassi standard di diagnosi perché ancora non raccomandabili sulla base di robuste evidenze scientifiche. In linea teorica, questi rappresenterebbero un test di primo livello con un buon rapporto costo-beneficio nei paesi con risorse sanitarie limitate. Nel lavoro romeno, 148 familiari di primo grado di celiaci sono stati sottoposti a screening sia mediante test rapido per anticorpi anti-transglutaminasi che mediante prelievo di sangue convenzionale per gli stessi anticorpi più EmA: 12 soggetti sono risultati positivi al test rapido, e tutti e dodici presentavano anche positività per gli EmA; 8 sono risultati positivi agli antitransglutaminasi convenzionali; complessivamente, 13 pazienti presentavano positività per gli EmA. Alla biopsia intestinale, dei tredici soggetti con EmA positivi, 9 presentavano danno istologico tipico di celiachia; di questi 9, 8 avevano presentato anche la positività per il test rapido su goccia di sangue. "Specialmente in contesti a ridotta disponibilità di risorse, - ha chiosato la Jinga - il test rapido su goccia di sangue periferico potrebbe presto rappresentare un ottimo strumento diagnostico di primo livello, disponibile direttamente nell'ambulatorio del medico di base, per una valutazione iniziale del sospetto clinico da confermare poi con prelievo ematico ed eventualmente biopsia intestinale”.

    Il quarto abstract di questa sezione è stato presentato dalla dr.ssa Adriaanse dell’Università di Maastricht. Già in passato il suo gruppo aveva dimostrato come la presenza della proteina intestinale chiamata I-FABP (acronimo inglese per intestinal-fatty acid binding protein) si correlasse in maniera egregia con la presenza di atrofia dei villi alla diagnosi di celiachia e con la mancata adesione alla dieta durante il follow up. Tale proteina si trova all’interno delle cellule epiteliali intestinali ed è preposta al trasporto intracellulare degli acidi grassi: quando presente in circolo, suggerisce la presenza di danno intestinale. In questa occasione la ricercatrice olandese ha presentato uno studio svolto in collaborazione con il Beth Israel Medical Center di Boston in cui I-FABP è stata valutata come precocissimo marcatore di danno intestinale nei celiaci riesposti al glutine. Nel corso dello studio, 20 volontari celiaci adulti sono stati riesposti a 7,5g o a 3g di glutine per 4 settimane, al fine di valutare la cinetica nel siero sia dei marcatori anticorpali che di I-FABP, le modifiche alla biopsia intestinale e la sintomatologia durante il challenge (riesposizione). Tra tutti i parametri considerati, I-FABP è risultata essere il marcatore che aumenta più rapidamente in corso di riesposizione al glutine: ciò apre la strada ad una sua eventuale applicazione sia nell’ambito della ricerca clinica (valutazione dell’efficacia delle terapie alternative alla dieta in fase di studio) sia come marker clinico vero e proprio, riducendo ad esempio le tempistiche della riesposizione al glutine quando questa si rende necessaria a fini diagnostici.

      A chiudere la sessione un lavoro inglese sull’opportunità di studiare in seconda battuta le celiachie potenziali dell’adulto mediante enteroscopia. La celiachia potenziale si definisce classicamente come la presenza di marcatori anticorpali in assenza di danno intestinale alla biopsia. ? da tempo noto che il danno istologico nella celiachia può non essere uniforme, ossia interessando focalmente alcune zone e risparmiandone altre. Alcune celiachie “potenziali” possono mancare di danno intestinale solo perché il campionamento bioptico non viene fatto in accordo alle linee guida, che consigliano difatti di prelevare almeno due biopsie nel bulbo duodenale ed almeno quattro nella seconda/terza porzione del duodeno per ovviare alla mancanza di omogeneità del danno in zone diverse del tenue. In altri casi – per fortuna poco frequenti – il danno intestinale è dimostrabile solo oltre il duodeno. L’enteroscopia è una tecnica endoscopica relativamente recente, che permette di superare il duodeno e di raggiungere tratti più distali dell’intestino tenue (digiuno ed ileo), sostanzialmente “riavvolgendo l’intestino su se stesso dall’interno”. ? una metodica di secondo/terzo livello, non disponibile sul territorio in ogni centro di gastroenterologia. Il dr. Willington del Royal Hospital Bouremouth ha introdotto la loro casistica di 13 celiachie potenziali: in 7 di questi casi, un danno istologico è stato ravvisato ad una (più attenta) revisione dei vetrini duodenali da parte di un altro anatomopatologo; ad ogni modo, sempre in questi pazienti un franco danno intestinale è stato comunque identificato a livello digiunale a seguito di enteroscopia (tipo di enteroscopia praticata: push enteroscopy). In 5 dei rimanenti 6 casi, invece, è stato possibile stabilire la diagnosi solo mediante biopsia digiunale in corso di enteroscopia, perché il danno istologico era localizzato esclusivamente a livello distale.  L’enteroscopia si configura quindi come una metodica di secondo livello per lo studio delle celiachie potenziali o erroneamente etichettate come tali.

 

SIMPOSIO CLINICO: SIAMO PRONTI A PREVENIRE LA CELIACHIA?

 

Un simposio clinico sull’opportunità di prevenire in futuro la celiachia ha chiuso l’ultima giornata di lavori. Moderatori della sessione la Prof.ssa Crowe (San Diego, USA) e il Prof. Stefano Guandalini (Chicago, USA).

   In apertura, il Dr. Leffler (Boston, USA) ha inquadrato il tema sottolineando che una strategia di prevenzione è di sicuro auspicabile, visti i costi economici, sociali ed emotivi che implica la dieta senza glutine, peraltro troppo spesso non seguita affatto o correttamente dai celiaci.

    A seguire la Prof.ssa Ivarsson dell’Università di Umea (Svezia) ha passato in rassegna le evidenze attuali alla base delle strategie di prevenzione della celiachia. Molto importante è considerare ciò che è successo negli anni ‘80 in Svezia: in seguito ai cambiamenti delle formulazioni del latte in polvere -che per un periodo era stato addizionato con glutine-, in Svezia si era registrato un forte aumento di casi di celiachia, a sottolineare come l’introduzione improvvisa e precoce di grandi quantitativi di glutine rappresenti un fattore di rischio per lo sviluppo della condizione. Al contrario, se l’introduzione del glutine avviene in modo graduale dopo il 5 mese - meglio se in corso di allattamento al seno - il rischio di sviluppare la celiachia sembra ridursi. I ragazzi svedesi nati negli anni ’80 e alimentati nei primi mesi di vita con latti addizionati di glutine sono tutt’ora seguiti nel tempo attraverso lo studio ETICS, uno studio prospettico che confronta tale popolazione con un altro gruppo di riferimento.

     Infine, ha preso la parola la dr.ssa Yolanda Sanz, del Consiglio Nazionale di Ricerca spagnolo di Valencia: da diversi anni le ricerche della suo gruppo sono incentrate sul microbiota (la cosiddetta flora microbica di un tempo) e celiachia. La Dr.ssa Sanz ha rivisitato le evidenze al momento presenti in letteratura riguardo all’alterazione del microbioma nella celiachia.

Tali evidenze possono essere così riassunte in breve:

- alcuni batteri gram negativi (Bacteroides) sono presenti in misura maggiore sia nelle feci che sulle biopsie di celiaci, sebbene con una variabilità nell’ambito delle specie ridotta;

- i batteri del gruppo degli Escherichia Coli dei celiaci a dieta libera hanno un numero maggiore di geni potenzialmente dannosi per l’uomo, e possono pertanto essere più aggressivi;

- i Bifidobatteri, i principali batteri “amici” del nostro organismo, risultano ridotti sia nelle feci che sulle biopsie di celiaci, sia prima della diagnosi che a dieta.

Nonostante gli studi finora condotti sul microbiota abbiano messo in luce il suo possibile ruolo come cofattore ambientale scatenante della celiachia, non emergono ancora indicazioni precise sull'utilizzo dei probiotici nei soggetti celiaci o a rischio di celiachia in quanto le evidenze al riguardo non sono conclusive.  

      Con il simposio si sono conclusi i lavori sulla celiachia della DDW. A settembre si terrà a Chicago il simposio internazionale sulla celiachia, dove sicuramente verranno presentati nuovi ed interessati dati preclinici e clinici. 

 

 

CONCLUSIONI:

 

-          La celiachia rappresenta sempre un argomento “caldo” al congresso della Digestive Disease Week.

-          I nuovi criteri diagnostici ESPGHAN 2011 confermano la loro validità anche su casistiche nordamericane.

-          Le strategie di prevenzione della celiachia sono al centro dell’attenzione di diversi gruppi internazionali di ricerca.

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti)*

*Segreteria Scientifica Fondazione Celiachia; UOC Gastroenterologia Pediatrica, Policlinico Umberto I, Sapienza Università di Roma

 

UNITED EUROPEAN GASTROENTEROLOGY WEEK (UEGW) 2012: AMSTERDAM, 21-24 OTTOBRE 2012

LE SESSIONI SULLA CELIACHIA IN SINTESI

 

   Come consuetudine ormai ventennale, ad ottobre si tiene la settimana europea della gastroenterologia (UEGW). Il congresso vede ogni anno la partecipazione di molti gastroenterologi provenienti da tutta Europa, e non solo: sempre maggiore infatti è il numero di medici asiatici che optano per il congresso autunnale del vecchio continente rispetto alla settimana della gastroenterologia americana (che cade in genere nel mese di maggio). Quest'anno l'UEGW si è tenuta ad Amsterdam dal 21 al 24 ottobre. Ovviamente, diverse sezioni dell'UEGW sono state dedicate alla celiachia ed alla "sensibilità al glutine non celiaca" (gluten-sensitiviy, GS).

 

DOMENICA 21/10: SIMPOSIO SULLA GLUTEN-SENSITIVITY (GS).*

* (Per la definizione di GS si rimanda alla apposita cartella stampa sul sito di AIC: http://press.celiachia.it/CartellaStampa.aspx)

 

    Nella prima giornata si è svolto un simposio ad hoc sulla GS, che ha visto un discreto numero di partecipanti. Moderatori della sessione Prof. Chris Mulder (Amsterdam, Olanda) e Prof. Peter Gibson (Monash, Australia)

Ad introdurre brevemente la sessione è stato proprio il Prof. Mulder, sottolineando che nessun gastroenterologo può più ingnorare il problema "gluten sensitivity": in ogni paese, difatti, molti pazienti chiedono di essere visitati perché autoriferiscono problemi legati all'assunzione di glutine.   Tuttavia, molta strada deve essere fatta in termini di definizione del problema da un punto di vista clinico, di prevalenza nella popolazione e di meccanismi molecolari alla base del disturbo.

Il trend delle diete senza glutine tra i non celiaci è in costante aumento in tutto il mondo. Ciò è attribuibile al possibile impatto epidemiologico della GS, ma anche a mode alimentari momentanee: nell'ultimo anno, infatti, il mercato dei prodotti senza glutine negli USA ha fruttato circa 7 miliardi di dollari, con il 23% di crescita negli ultimi due anni; in Australia circa il 10% della popolazione generale è a dieta senza glutine o a basso consumo di glutine, facendo registrare una crescita del 20% annuo del mercato dei prodotti gluten-free; in Israele il 5% della popolazione elimina deliberatamente il glutine dalla dieta durante il fine settimana. 

    È intervenuto poi il Prof. Knut Ludvigsson, gastroenterologo dell'Università di Oslo. Proprio uno dei suoi studi ha recentemente valutato il profilo psicologico di soggetti con GS durante riesposizione al glutine, confrontandolo con quello di celiaci e soggetti sani di controllo.  

Sebbene lo studio sia stato condotto su di un esiguo numero di pazienti, i ricercatori norvegesi hanno potuto dimostrare come non vi fosse differenza in termini di personalità, tendenza all'ansia ed alla depressione tra pazienti con GS, celiaci e controlli sani.

Chi ha la GS, quindi, reagirebbe davvero al glutine. Con il corpo più che con la mente.

    A seguire è intervenuto il Prof. Cellier, dell'Università di Parigi. Il cattedratico francese ha affermato di avere al riguardo della GS sicuramente più domande che risposte. Nel suo centro di ricerca di base si cerca di studiare l’eventuale coinvolgimento del retrotrasporto degli anticorpi antigliadina a livello della mucosa intestinale tra i meccanismi responsabili della GS.

    Ha preso poi la parola il Prof. Seidman, dell'Università di Montreal. Presso il suo centro la casisistica di pazienti con GS è di circa 120 pazienti, di cui il 28% afferiscono agli ambulatori di gastroenterologia perché riferiscono essi stessi problemi legati all'ingestione di glutine/grano; la maggior parte di questi pazienti sono donne (82%). Lo stesso Seidman ha poi aggiunto che la problematica della GS potrebbe avere un impatto importante sull'intera economia del Canada, in quanto paese principale produttore di grano del Nordamerica. 

    La Dr.ssa Sheila Eileen Crowe, dell'Università di San Diego ha cercato poi di inquadrare la GS negli Stati Uniti da un punto di vista "evidence-based" (ossia basato su dati sicuri che emergono da studi clinici rigorosi presenti in letteratura medica). "Il problema principale - ha asserito la Crowe - è che abbiamo una definizione, senza che questa sia però supportata da abbastanza dati scientifici. Come possiamo stimare una prevalenza quando non abbiamo abbastanza criteri diagnostici? E cosa sappiamo dell' HLA e del titolo anticorpale degli anticorpi antigliadina (AGA) dei soggetti con GS residenti negli USA? Molto poco, perchè il primo esame non è rimborsato dalle principali assicurazioni sanitarie e perché gli AGA - ormai obsoleti nella diagnosi di celiachia - sono stati ritirati dal mercato quasi ovunque". Secondo la dottoressa californiana, la priorità per chi fa ricerca sulla GS dovrebbe essere lo sviluppo di un biomarcatore che permetta di fare diagnosi certe, e di seguire nel tempo quello che succede allo stesso una volta avviata la dieta di eliminazione.

    Ha chiuso il simposio il Prof. Peter Gibson della Monash University (Australia)

Al gruppo del prof. Gibson va il merito di aver dimostrato sperimentalmente, prima di tutti gli altri, la reale esistenza della GS in uno studio clinico "randomizzato in doppio cieco contro placebo", pubblicato l'anno scorso sulla rivista American Journal of Gastroenterology.  Uno studio clinico  si dice: 1) "randomizzato contro placebo" quando i soggetti vengono assegnati in maniera casuale a ricevere o placebo o sostanza studiata, nel nostro caso il glutine; 2)  "in doppio cieco" quando né i ricercatori né i soggetti sono a conoscenza di ciò che questi ultimi assumono, nel nostro caso se glutine o placebo. "Quando si parla di GS - ha chiosato Gibson - bisogna tener presente che gli alimenti che contengono glutine contengono anche molti più FODMAP degli alimenti senza glutine". Ma cosa sono i FODMAP? FODMAP é un acronimo anglosassone che sta per oligosaccaridi, disaccaridi, monosaccaridi e poliolii fermentabili ("Fermentable Oligosaccharides Disaccharides Monosaccharides and Polyols"). Questi composti si trovano in proporzioni varie in diversi alimenti che possono causare più o meno disturbi intestinali legati alla fermentazione da parte di batteri: i principali alimenti ad alto quantitativo di FODMAP sono: latte e latticini, dolcificanti a base di fruttosio, fagioli, mela, broccoli, cavolfiore, aglio, cipolla; tra i cereali, quelli con glutine ne contengono decisamente di più rispetto a quelli gluten-free.

La variabile FODMAP è quindi importante quando si studia la GS in un protocollo clinico. I ricercatori australiani stanno conducendo uno studio rigoroso di reintroduzione del glutine a diverse dosi in soggetti con GS. I regimi alimentari di tutti i soggetti, però, sono stati uniformati rendendoli a basso consumo di FODMAP: ciò consentirebbe di valutare il reale impatto del glutine sui sintomi in maniera indipendente dai FODMAP. Da dati molto preliminari -non ancora confermati- sembrerebbe che il glutine "di per sè" non peggiori complessivamente la sintomatologia gastrointestinale dei soggetti con sospetta GS a dieta a basso contenuto di FODMAP. Tuttavia, un solo elemento clinico sembrerebbe modificarsi a seguito della reintroduzione del glutine: l'umore. È stata infatti individuata dai ricercatori australiani attraverso uno specifico questionario (STPI, Spielberger State-Trait Personality Inventory) una maggiore tendenza alla depressione nella popolazione analizzata .

 Rimaniamo tutti in attesa della conclusione di questo interessante studio australiano con la speranza di poter caratterizzare meglio la GS da un punto di vista clinico, escludendo eventuali fattori confondenti legati ai FODMAP.  

 

PRESENTAZIONI ORALI RELATIVE A RICERCHE SULLA CELIACHIA:

 

Martedì 25 ottobre si è tenuta la "Free Paper Session" dedicata alla celiachia. In questa sezione sono state presentate oralmente le ricerche ritenute più meritevoli dal comitato scientifico organizzatore.

Moderatori della sessione il Prof. Riccardo Troncone (Napoli) ed il Prof. Chris Mulder (Amsterdam).

    La prima relazione è stata tenuta dalla Dr.ssa Tortora, gastroenterologa del gruppo della Prof.ssa Ciacci (Università Federico II di Napoli / Università degli studi di Salerno). Lo studio presentato ha valutato l'impatto della celiachia sulla depressione post-partum, somministrando in 70 pazienti celiache e 70 di controllo un questionario specifico dopo il parto. Dalle analisi dei dati si è potuto mettere in evidenza come tra le donne celiache vi sia un maggior rischio di depressione postpartum (49% vs 14% dei controlli), specie in caso di pregressi disturbi mestruali. Gli autori dello studio suggeriscono che ricercare la depressione postpartum tra le donne celiache potrebbe favorire una diagnosi precoce e permetterebbe di avviare il trattamento in maniera tempestiva; utile, al contempo, potrebbe essere lo screening della celiachia tra le donne affette da depressione postpartum.

    La seconda relazione ha avuto come oggetto la qualità dell'alimentazione dei celiaci tedeschi a dieta in relazione all'assunzione di macro- e micro-nutrienti. I ricercatori dell'Università di Francoforte hanno valutato i consumi alimentari di 114 pazienti per 10 giorni consecutivi, confrontando poi i dati con gli standard nutrizionali stabiliti in tabelle per la popolazione tedesca: le analisi hanno evidenziato che i celiaci a dieta sono al di sotto della soglia in quanto ad assunzione minima di ferro, acido folico, vitamine del gruppo B, magnesio. Tuttavia, un limite notevole dello studio è legato al fatto che sono stati confrontati i celiaci con degli standard di riferimento e non con un gruppo di controllo della popolazione generale: non è noto, infatti, quanti tedeschi non celiaci si alimentino in maniera inappropriata rispetto agli stessi "standard di riferimento". 

    A seguire il Dr. Gabrielli, del gruppo del Prof. Antonio Gasbarrini dell'Università Cattolica di Roma, ha presentato i dati di un studio multicentrico sulla prevalenza di celiachia in pazienti con psoriasi condotto sul territorio in collaborazione con i medici di medicina generale italiani. Tale studio, cui va il merito di aver valutato per la prima volta l'eventuale associazione tra le patologie in un contesto di medicina del territorio - e non in un centro specialistico di terzo livello -, ha mostrato una prevalenza di celiachia del 4,2% tra i pazienti affetti da psoriasi.

    È stata poi la volta del Dr. Herrera dell'Università di Siviglia, che ha riferito su di un lavoro innovativo per il monitoraggio dell'adesione alla dieta.  È stata valutata in via preliminare la possibilità di svelare un’eventuale assunzione di glutine - volontaria o involontaria - attraverso il dosaggio nelle feci di un particolare frammento di gliadina. Com’è noto, infatti, i frammenti di gliadina non possono essere degradati dagli enzimi digestivi dell’uomo e la loro presenza nelle feci risulterebbe indicativa di contaminazione/assunzione di glutine. Lo studio ha coinvolto soggetti sani a dieta libera, soggetti sani a dieta con un contenuto di glutine ridotto e soggetti sani che assumevano glutine solo in quantità inferiori a 100mg al giorno. In ciascuna categoria di soggetti è stato possibile reperire nelle feci i frammenti gliadinici attraverso una particolare metodica (anticorpi monoclonali ad alta affinità per una gliadina specifica), e correlare le quantità riscontrate con il carico di glutine assunto. In conclusione, questa nuova metodica potrebbe risultare molto utile nel monitoraggio dell’adesione alla dieta senza glutine. Inoltre, essa rappresenterebbe uno strumento efficace e non invasivo nella valutazione della sicurezza di terapie alternative che prevedono, ad esempio, la digestione enzimatica della gliadina.

    La Dr.ssa Helmerost dell'Università di Harvard (Boston) ha poi discusso i risultati del loro studio sulla sicurezza immunologica dei frammenti di gliadina pretrattati con enzimi di batteri del cavo orale, specificamente quelli del genere Rothia.

 In precedenza gli stessi ricercatori erano riusciti infatti ad identificare nuove possibili “fonti” batteriche di enzimi capaci di digerire il glutine nel cavo orale, e le specie "migliori" erano risultate Rothia mucilaginosa e Rothia Aeriadi. Lo studio presentato ad Amsterdam ha sottolineato come i frammenti gliadinici trattati con gli enzimi proteolitici di Rothia (capaci cioè di degradare le proteine e in particolare il glutine) non sono stati più in grado di subire modifiche chimiche ad opera della transglutaminasi tissutale: in altre parole, l'azione degli enzimi di Rothia ha ridotto in laboratorio la tossicità immunologica dei frammenti gliadinici.

Da più approfonditi studi sui batteri in questione e sui loro enzimi, si potrebbero sviluppare in futuro ulteriori strategie terapeutiche alternative o complementari alla dieta senza glutine.

    È intervenuto poi il Prof. Alberto Lanzini, dell'Università di Brescia, che ha presentato i dati di uno studio clinico pilota per valutare la sicurezza del Triticum Monococco in un gruppo (n 8) di pazienti celiaci. Il  T. Monococco è  una variante primitiva di grano, in precedenza rivelatasi scarsamente tossica in laboratorio (sia in vitro che ex vivo). Nei soggetti coinvolti nello studio a dieta con prodotti a base di T. monococco per 60 giorni si è registrata una progressione di danno istologico: inequivocabilmente, in questa prova clinica si sarebbe quindi dimostrata la non sicurezza per i celiaci di tale variante di grano.

 

CELIACHIA: UN PARADIGMA CHE CAMBIA?

 

Mercoledì 26 ottobre si è tenuto infine un simposio dedicato alla celiachia, dal titolo "Celiachia: un paradigma che cambia?".

Moderatori della sessione il Prof. Raanan Shamir (Tel Aviv, Isreaele) e il Prof. Riccardo Troncone (Napoli).

    Nella prima relazione la Prof.ssa Sybille Koletzko (Monaco, Germania) - membro del panel di esperti dell'ESPGHAN che ha stilato le nuove linee guida per la diagnosi in età pediatrica - ha fatto una disamina sulle evidenze scientifiche a supporto dell'attendibilità dei test sierologici (anti-transglutaminasi, anti-endomisio, anti-gliadina deamidata). La Koletzko si è soffermata proprio sul contributo della sierologia al nuovo protocollo di diagnosi per la celiachia del bambino, e sull'opportunità di evitare la biopsia intestinale in casi selezionati (bambini fortemente sintomatici, con alto titolo di anticorpi antitrasglutsminasi e positività per gli antiendomisio, HLA compatibile).

    A seguire il Prof. Rami Eliakim (Haifa, Israele) ha discusso dell'utilizzo della videocapsula nella celiachia. La videocapsula é un dispositivo elettronico di piccole dimensioni che viene ingerito dal paziente e permette di registrare immagini durante tutto il suo percorso lungo il tratto digerente. Attualmente la videocapsula viene riservata allo studio della forme refrattarie e alle complicanze della celiachia (digiunoileite ulcerativa, sprue collagenosica, linfoma intestinale). Non è indicata, invece, per la diagnosi di celiachia: in primo luogo per l'impossibilità di ottenere biopsie (e non sempre c'è concordanza tra quadro macroscopico suggestivo e lesioni istologiche!!); in secondo luogo, gli elevati costi della capsula - ovviamente "usa e getta"- devono circoscrivere la sua applicazione a casi molto selezionati.

    La successiva relazione ha visto protagonista la Prof.ssa Luisa Mearin (Leiden, Olanda) che, a nome del gruppo di studio Prevent CD dell'ESPGHAN, ha riferito in merito ai progressi dello studio europeo sull’epoca di introduzione del glutine al momento del divezzamento. Tale studio, oltre a beneficiare di un finanziamento della Comunità Europea, è stato sovvenzionato anche dalla Fondazione Celiachia di AIC. Il protocollo di studio si propone di valutare in lattanti a rischio genetico di sviluppare  celiachia (DQ2+ e DQ8+) l'effetto dell'introduzione di minime dosi standard di glutine tra il 4 ed il 6 mese di vita, durante l'allattamento al seno. I bambini del progetto di ricerca sono assegnati rispettivamente a due gruppi: - un gruppo che assume le minime dosi di glutine tra il 4 ed il 6 mese; - un gruppo che nello stesso periodo assume un placebo. Dal confronto dei dati di insorgenza di celiachia nei due gruppi nel tempo dovrebbe essere possibile formulare modalità di introduzione del glutine in bambini a rischio genetico tali da prevenire il successivo sviluppo della malattia. Dagli interessanti dati preliminari presentati ad Amsterdam è emerso che i bambini che nei primi sei mesi di vita producono anticorpi antigliadina (IgA e IgG) avrebbero un rischio inferiore di sviluppare celiachia fino al terzo anno di età: probabilmente ciò potrebbe essere attribuibile ad un ruolo protettivo degli anticorpi antigliadina se prodotti nei primissimi mesi di esposizione al glutine.

    Ha preso poi la parola il Prof.Troncone, che nel corso della sua relazione ha tracciato un parallelismo immunologico tra celiachia e altre malattie autoimmuni. La celiachia è un modello unico di studio per le malattie autoimmuni perché tra esse è l'unica di cui è noto il principale fattore ambientale scatenante, ossia il glutine. Tuttavia molti altri fattori ambientali coinvolti nella perdita di tolleranza immunologica al glutine sono ancora sconosciuti; recentemente proprio il suo gruppo ha iniziato a studiare il possibile ruolo nello sviluppo di celiachia degli interferoni di primo tipo, molecole biologiche implicate nella risposta ai virus e utilizzate anche come farmaci proprio in alcune infezioni virali.

    Ha infine chiuso il simposio il Prof. Fritz Koning, dell’Università di Leiden (Olanda), che ha descritto lo stato dell’arte delle ricerche sulla digestione del glutine mediante assunzione per via orale di enzimi di origine fungina (proliendoproteasi derivati dall’Aspergillus Niger). Il composto studiato in Olanda dal suo gruppo, definito AN-PEP, aveva già funzionato egregiamente in un modello sperimentale di apparato digerente artificiale, rivelandosi stabile a pH acido e resistente all’azione degli enzimi proteolitici. Tale molecola era stata già studiata anche in fase I, ovvero su un ridotto numero di pazienti, dimostrando buona tollerabilità dopo 2 settimane di reintroduzione del glutine.  In occasione del simposio dell'UEGW, Koning ha presentato i dati preliminari di uno studio di fase II, condotto fino ad ora su 11 soggetti non celiaci, con l'obiettivo di distinguere anche i diversi livelli di sicurezza confrontando l’attività dell’enzima in corso di pasti più o meno abbondanti. I soggetti sono stati distribuiti in 4 gruppi: A) gruppo che ha assunto preparato alimentare altamente calorico + AN-PEP; B) gruppo che ha assunto preparato alimentare scarsamente calorico + AN-PEP; C) gruppo che ha assunto preparato alimentare altamente calorico + Placebo; D) gruppo che ha assunto preparato alimentare scarsamente calorico + Placebo. Tutti i preparati alimentari contenevano una dose standard di glutine pari a 4 mg. Dopo aver ingerito i preparati, ai soggetti veniva misurata la dose residua di glutine all'interno dell'intestino tenue mediante un sondino naso-digiunale.  Dalle analisi sugli 11 soggetti sani é emerso che AN-PEP è efficace nel degradare il glutine indipendentemente dalle calorie del pasto. Koning ha sottolineato però che la tipologia degli alimenti ingeriti contestualmente al glutine e al suo composto enzimatico AN-PEP conta molto, potendo addirittura inficiare la degradazione: questo vale ad esempio per alimenti come il latte, che alza il pH dello stomaco ed ha una quantità di proteine tale da competere con il glutine; per contro, alimenti che riducono il pH come le bevande gassate potrebbero curiosamente migliorare la cinetica di degradazione enzimatica all'interno dello stomaco.

Tuttavia, al momento l’esiguo numero di soggetti reclutati ed il brevissimo periodo di esposizione al glutine non permettono di trarre conclusioni definitive. Lo stesso Koning ha poi asserito che il suo AN-PEP non deve essere considerato come un farmaco, bensì come un integratore alimentare capace di digerire il glutine. Comunque, proprio per la sua natura di non-farmaco, è bene specificare che AN-PEP non dovrà sottostare a tutte le fasi che regolamentano l’immissione di un prodotto farmaceutico sul mercato: ciò abbrevia di sicuro le tempistiche di commercializzazione, ma lascia anche delle perplessità ai potenziali consumatori. In conclusione, se la strategia in questione non dovesse permettere di liberalizzare definitivamente la dieta, potrebbe però semplificare di molto la vita dei celiaci riducendo loro il rischio di contaminazioni accidentali.


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16° SIMPOSIO INTERNAZIONALE SULLA CELIACHIA, PRAGA, 21-24 GIUGNO 2015 LE ULTIME NOVITÀ DALLA RICERCA INTERNAZIONALE

Francesco Valitutti, Luisa Novellino – Ufficio Scientifico AIC

 

Dal 21 al 24 Giugno u.s. si è svolto nella bellissima città di Praga il 16° International Coeliac Disease Symposium (ICDS) durante il quale sono state presentate le più recenti novità sulle patologie da glutine. Il convegno, che ha avuto più di 1500 iscritti, si è articolato secondo la formula oramai collaudata in due diverse sezioni: - Scientific Forum, con un taglio di alto livello scientifico rivolto a immunologi, pediatri e gastroenterologi impegnati nella ricerca di base e clinica; - Clinical Forum, nel corso del quale sono stati affrontati temi di carattere maggiormente pratico, rivolti anche a laici, fra cui numerosi celiaci, rappresentanti delle associazioni, nutrizionisti e dietologi. Presidente ed organizzatore del 16° ICDS è stato il prof Julius Spicak, direttore del Dipartimento di Epatogastroenterologia dell’Istituto di Medicina Clinica e Sperimentale di Praga.

Il simposio si è aperto nella serata del 21 Giugno con il benvenuto ai congressisti da parte degli organizzatori cui ha fato seguito un piccolo simposio sulla sensibilità al glutine. Dal simposio è emersa l’ipotesi che il glutine non è il solo agente causale di questa condizione: entrerebbero infatti in gioco altre proteine del grano, in particolare gli inibitori dell’amilasi tripsina, e alcuni oligo-mono-disacarridi fermentabili, definiti con la sigla FODMAPs, contenuti non solo nei cereali in cui è presente il glutine, ma anche nel latte e nei prodotti caseari, nei legumi e nelle verdure cotte a foglia larga (ad es. la cicoria). L’unica procedura che consente ad oggi di porre con certezza diagnosi di sensibilità al glutine è il challenge (riesposizione) al glutine in doppio cieco contro placebo. Sono state presentate anche ipotesi di lavoro che, insieme al challenge col glutine in doppio cieco, possano permettere una diagnosi più certa di sensibilità al glutine: tra queste,il dosaggio nel sangue periferico di alcune chemochine, ossia molecole che richiamano le cellule immunitarie nei tessuti (Professor U. Volta, Università degli Studi di Bologna).

Il Forum Scientifico del Convegno si è aperto il 22 Giugno con una lettura magistrale sui recettori per gli antigeni ed il rischio di suscettibilità alle malattie immunomediate: la lettura è stata tenuta dal prof. Price dell’Università di Cardiff che ha sintetizzato tutte le attuali conoscenze sui meccanismi molecolari alla base del complesso fenomeno della presentazione degli antigeni al sistema immunitario.

A seguire la sessione dedicata all’epidemiologia della celiachia. La prof.ssa Ivarsson ha conferito sulle evidenze epidemiologiche disponibili e le conseguenze che –alla luce di queste- è possibile trarre in termini di prevenzione: sicuramente dati importanti riguardano la necessità di non introdurre il glutine prima dei 4 mesi di vita, come testimoniato dall’epidemia svedese di celiachia degli anni ’80, quando modifiche dei latti formulati - per un periodo addizionati con glutine-, avevano determinato aumento notevole di casi di celiachia nella popolazione. Ha preso poi la parola il prof. Makharia dell’Università di New Delhi che ha mostrato i dati relativi all’aumento di prevalenza di celiachia anche nel continente asiatico. Sempre nell’ambito dell’epidemiologia, è stata poi la volta della Prof.ssa Huedo-Medina, biostatistica del gruppo del Prof. Fasano (Harvard, Boston): oggetto della sua comunicazione è stato un nuovo approccio metodologico-statistico a problemi complessi quali la determinazione degli altri fattori ambientali implicati nello sviluppo della celiachia. La Huedo-Medina ha illustrato come un modello di analisi multi-livello possa contribuire a svelare i fattori ambientali della celiachia e, perché no, permetter di prevenirne lo sviluppo.  Il modello multi-livello in questione tiene conto simultaneamente di più parametri come storia materna, storia familiare, anamnesi alimentare della mamma e del bambino, tipizzazione genetica, analisi di metaboliti del latte materno, analisi di batteri e metaboliti fecali, studio dei livelli di zonulina, ricerca degli anticorpi specifici della celiachia. L’analisi multi-livello è il “core” della metodologia utilizzata per lo studio  CD-GEMM, attualmente in corso negli USA e in Italia su nascituri e neonati con familiari di primo grado con celiachia. Nella stessa sessione vi è stata poi una comunicazione del gruppo europeo PREVENT CD sui dati relativi al consumo di glutine tra bambini dello studio omonimo, volti ad identificare diversi pattern alimentari. Dalle analisi è emerso che i bambini europei hanno sì profili differenti di consumo di pasta e prodotti da forno contenti glutine, sia in relazione al paese di appartenenza che in relazione alla fascia d’età. Queste informazioni dettagliate potranno essere correlabili ad un eventuale rischio diverso nello sviluppo della celiachia in studi futuri.

La sessione successiva ha visto protagonista la diagnosi, partendo dai protocolli ormai codificati fino a nuovi scenari che può fornire la diagnostica molecolare. Moderatori della sessione il Prof. Riccardo Troncone (Napoli) e il Prof. Julius Spicak (Praga). Di particolare interesse è stata la relazione della Prof.ssa Korponay-Szabo (Debrecen, Ungheria) sui biomarcatori in-vitro di celiachia che sono però indipendenti dal glutine: linee cellulari ottenute da cordone ombelicali di neonati che successivamente hanno sviluppato la celiachia mostravano profili di motilità ed adesione cellulari differenti. Se confermati da altri gruppi, tali dati aprono davvero importanti prospettive nella predizione di celiachia e nella diagnostica indipendente dall’assunzione del glutine. Nella stessa sessione anche il Prof. Umberto Volta ha presentato i dati del suo gruppo sulla celiachia potenziale  (anticorpi positivi e biopsia negativa o comunque solo con Marsh 1). La frequenza di tale condizione è aumentata anche nella popolazione adulta, fino al 10% del totale delle diagnosi. La casistica bolognese ha confermato che nella celiachia potenziale la dieta va avviata solo in presenza di sintomi e quando questi migliorano dopo l’eliminazione del glutine. Per i celiaci potenziali asintomatici va approntato un percorso specifico di monitoraggio clinico, ma questi soggetti dovrebbero essere lasciati a dieta libera: in molti casi rimangono asintomatici, non fanno registrare progressione del danno istologico e a volte negativizzano anche gli anticorpi. A chiudere la sessione sui metodi diagnostici è stato un lavoro spagnolo sulla presenza dei peptidi gliadinici nelle urine come marcatore di assunzione di glutine. In un gruppo di soggetti sani che assumevano glutine è stato possibile registrare la presenza di frammenti di glutine nelle urine fino a 2 giorni dopo l’assunzione (anche di soli 50mg di glutine!). In una popolazione di 27 celiaci, invece, è stato possibile notare come trasgressioni riferite potessero essere svelate dalla ricerca dei peptidi gliadinici urinari nelle successive 24-48h. Si tratterebbe dunque di un utilissimo strumento per valutare la compliance, ovvero l’adesione alla dieta: attendiamo comunque conferme da studi con numero maggiori di pazienti e la validazione della stessa metodologia ad opera di altri gruppi.

La sessione successiva, dopo le due letture introduttive sulle cellule staminali intestinali e sul ruolo delle cellule T nella celiachia, ha visto poi un susseguirsi di comunicazioni orali sul ruolo dell’epitelio nella risposta immunitaria innata al glutine.

Dopo la patogenesi, è stato il turno della genetica. La prof.ssa Cisca Wijmenga (Groeningen, Olanda) ha aperto con una lettura sui geni condivisi dalla celiachia e dalle altre malattie autoimmuni, mostrando i dati emersi dagli studi di genome wide association screening (GWAS), ovvero studi che forniscono cioè un’intera panoramica del genoma. IL18RAP, PTPN2, TAGAP, PUS10 sono solo alcuni dei geni mappati e comuni a diverse malattie autoimmuni. Grazie ai moderni studi GWAS, la sempre migliore caratterizzazione genetica dei pazienti offre una spiegazione molecolare ad un’associazione tra malattie. In futuro, tale caratterizzazione potrà portare ad una medicina “personalizzata” che, tenendo conto delle diversità ed analogie genetiche, offra a ciascun individuo le migliori possibilità terapeutiche. 

 

Nella seconda giornata dei lavori dello Scientific Forum ampio spazio è stato nuovamente dedicato alla patogenesi, ed in particolare ai possibili trigger ambientali di malattia come le infezioni virali e le alterazione del microbiota intestinale.

A seguire una sessione sulla Gluten-sensitivity (GS), in cui sono stati presentati tre lavori.  Il primo, presentato dal Dr. Luca Elli (IRCS Ca’ Grande, Milano), ha mostrato i dati di uno studio randomizzato in doppio cieco conto placebo sulla GS condotto proprio dal gruppo milanese, da cui è emerso che circa il 31% dei soggetti con sospetta GS ripresenta i sintomi dopo riesposizione in cieco al glutine. Il secondo, del gruppo anglo-iraniano del Prof. Rostami (Birmigham, UK), sulla falsariga del  primo studio ha sottolineato come molti pazienti con disturbi intestinali funzionali possano spesso beneficiare di una dieta senza glutine. Il terzo, presentato dal Dr. Zevallos del gruppo del Prof. Schuppan, ha mostrato dati di laboratorio relativi ad un modello animale di encefalite autoimmune esacerbato dagli α-amilase/trypsin inhibitors (ATIs), ovvero quelle proteine contenute nel grano -ma presenti in misura minore anche in altri cereali con e senza glutine-, dalla presunta funzione difensiva contro i parassiti dei cereali. Questi ATIs determinerebbero il rilascio di molecole pro-infiammatorie, tanto in mucosa quanto nel sistema nervoso centrale.

Il forum scientifico si è quindi concluso con una sessione sulle terapie alternative alla dieta moderato dal Prof. Alessio Fasano (Boston, USA) e dal Prof. Markku Maki (Tampere, Finlandia). In quest’ambito, di particolare interesse è stata la comunicazione orale del gruppo finlandese proprio del Prof. Maki su BL-7010, una molecola non assorbibile e non biodegradabile con alta affinità per le gliadine (e che quindi ne premetterebbe l’eliminazione fecale senza che esse vengano assorbite). Nello studio di fase 1 tale molecola si è rivelata senza effetti collaterali e ben tollerata in 32 soggetti, anche se a dosaggio elevato aveva provocato diarrea e dolori addominali. Stabilita la dose sicura di 1g a pasto, studi successivi valuteranno l’efficacia in soggetti celiaci riesposti al glutine.

 

Parallelamente allo Scientific Forum si è svolto il Clinical Forum, all’interno del quale sono stati riproposti molti degli interventi del meeting scientifico, presentati peraltro in forma più semplice e comprensibile, data anche la diversa audience, come già detto, composta da laici, membri delle varie associazioni di celiachia da tutto il mondo, nutrizionisti e dietologi. Sono stati affrontati alcuni aspetti nutrizionali della dieta senza glutine, in particolare in che misura le manifestazioni extra-intestinali della malattia celiaca migliorano in seguito all’adozione della dieta da parte del paziente. In età pediatrica, le principali manifestazioni extra-intestinali sono la bassa statura, l’affaticamento e la cefalea; fra gli adulti prevalgono anemia e alcuni disordini psichiatrici, ma anche il senso di stanchezza e la cefalea sono comuni, tanto tra gli adulti quanto tra i bambini. Proprio in quei pazienti che presentano affaticamento e cefalea, uno studio ha dimostrato che i bambini traggono maggiori benefici su tali sintomi rispetto agli adulti (Professor S. Guandalini, Università di Chicago, USA). Per quanto riguarda la crescita, un quadro clinico severo alla diagnosi sembra associato nei bambini a maggiori problemi di crescita, suggerendo diversi meccanismi patogenici che necessitano di ulteriori studi (Prof K Kaukinen, Università di Tampere, Finlandia)

Altro argomento trattato è stato la Dermatite Erpetiforme (DE): anche qui è di fondamentale importanza fare una diagnosi tempestiva: i pazienti con DE che hanno raggiunto la diagnosi in ritardo generalmente soffrono maggiormente di disturbi intestinali, oltre alle classiche manifestazioni cutanee, rispetto ai pazienti DE con diagnosi precoce (Prof K Kaukinen, Università di Tampere, Finlandia ). Tuttavia, in entrambi i casi la stretta adesione alla dieta porta nell’arco di circa un anno alla risoluzione dei sintomi ed al netto miglioramento della qualità di vita.

Nella pratica clinica, spesso lo specialista si imbatte in una serie di enteropatie che mimano la celiachia ma che di fatto sono tutt’altro. Un caso esemplare (Prof J. Bures, Università di Praga) è rappresentato dalla enteropatia dell’immunodeficienza comune variabile (CVID), caratterizzata da un difetto nella produzione di immunoglobuline. È una delle più frequenti immunodeficienze primarie sintomatiche di tutte le età con manifestazioni cliniche molto eterogenee che nel 10-20% dei pazienti includono anche i sintomi gastrointestinali molto simili alla celiachia ( e an ch’essa dà atrofia dei villi intestinali). Tuttavia, queste altre enteropatie non si risolvono con la dieta aglutinata e costituiscono un campo di studio importante.

Sempre importante il tema della prevenzione: diversi studi hanno valutato la possibilità di prevenire la malattia celiaca e l’autoimmunità associata. Uno studio condotto in Italia (Prof R. Troncone, Università Federico II di Napoli) ha inteso investigare le molecole (citochine) e il tipo di cellule immunitarie che si infiltrano nella mucosa intestinale di bambini positivi per il gene HLA-DQ2, nelle primissime fasi della malattia celiaca, cioè quando si sviluppano gli anticorpi anti-transglutaminasi tissutali. I risultati dello studio dimostrano che il danno alla mucosa intestinale sembra essere indotto dalla superproduzione di cellule T particolari (TCR gd+) e di altre cellule T (Th1) che secernono elevate quantità di molecole infiammatorie come la interleuchina IL-21 e l’interferone gamma (INF-g). I successivi studi saranno importanti per capire ancora più a fondo i meccanismi di questa reazione del sistema immunitario, che potrebbe in futuro consentire di agire a livello immunitario per contrastare l’insorgenza della malattia (prevenzione).

Torna la trattazione della sensibilità al glutine (già anticipata nel simposio serale della giornata di apertura del Congresso e ampiamente discussa anche nel Forum Scientifico). Ne ha parlato il Prof K. Lundin (Università di Oslo, Norvegia): uno studio norvegese ha confermato che l’eliminazione di glutine seguita da riesposizione al glutine (challenge), se condotta con metodologia standardizzata e controllata, può aiutare nella diagnosi di sensibilità al glutine in almeno il 75% dei soggetti studiati in cui erano state già escluse la celiachia e l’allergia al glutine.

 

Il congresso è stato senz’altro molto interessante e ha confermato diverse ipotesi di studio che hanno preso piede negli ultimi anni, ribadendo che la ricerca nel campo della celiachia e delle patologie da glutine è in pieno fervore e necessita di tempo, fiducia e tenacia per portare ai risultati sperati o addirittura a scoperte inaspettate.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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