LA CELIACHIA A 360°: DALLA MEDICINA ALLE SCIENZE SOCIALI E ALLA TECNOLOGIA ALIMENTARE Firenze 29-31 marzo 2012

(testo a cura del Dr. Francesco Valitutti* e del Prof. Umberto Volta**)

*Segreteria Scientifica Fondazione Celiachia

**Presidente CSN AIC

 

Si é da poco concluso il convegno internazionale sulla celiachia organizzato da AIC e dalla Fondazione Celiachia (FC) dal titolo: "La celiachia a 360°: dalla medicina alle scienze sociali e alla tecnologia alimentare". L'evento, tenutosi a Firenze presso il Palazzo dei Congressi dal 29 al 31 marzo, rappresenta il principale simposio internazionale sull'argomento di tutto il 2012.

Ad AIC, alla Fondazione e alla Segreteria Scientifica -composta dai membri del Comitato scientifico nazionale AIC e del Comitato Scientifico per la ricerca FC- va tutta la nostra gratitudine per l’immane sforzo organizzativo e per l'ottima riuscita del convegno.

A fare gli onori di casa il presidente del CSN (Comitato Scientifico Nazionale) AIC, il Prof. Umberto Volta, presidente del congresso: a lui ed ai vicepresidenti (Prof. Antonio Calabrò e Prof. Carlo Catassi) il merito di aver raccolto per l’occasione le personalità più eminenti della ricerca clinica e di base sulla celiachia.

Il convegno si è aperto nel pomeriggio di giovedi 29 marzo, con i saluti di benvenuto di Elisabetta Tosi (presidente di AIC), di Adriano Pucci (Presidente FC), del Prof. Volta e del Prof. Gian Franco Gensini, Preside della Facoltà di Medicina di Firenze.

 

SESSIONE 1: PATOGENESI, COSA C’È DI NUOVO

 

La prima sessione, dedicata alla patogenesi della celiachia, è stata moderata dal Prof. Gino Roberto Corazza (Pavia) e dal Prof. Paolo Lionetti (Firenze).

Data la forzata assenza del Prof Pogna del CRA di Roma per una indisposizione dell’ultimo minuto, il primo relatore è stato il Prof. Ludwig Sollid, dell’Università di Oslo; l’immunologo norvegese ha rivisitato i meccanismi molecolari della celiachia, dall’azione essenziale dell’enzima transglutaminasi tissutale alle ancora poco conosciute ed intriganti interazioni tra le cellule T e B: questi due tipi di cellule, infatti, cooperano strettamente alla produzione degli anticorpi anti-transglutaminasi che, una volta prodotti, non hanno significato protettivo in quanto non interferiscono con l’attività enzimatica della transglutaminasi; al contrario, essi potrebbero amplificare in qualche modo il processo immunologico aberrante alla base della celiachia. Ad oggi il loro ruolo biologico rimane controverso ed è oggetto di numerosi studi da parte di diversi gruppi.

“La celiachia – ha concluso il ricercatore norvegese – è un affascinante modello di studio per altre condizioni immunomediate in quanto la risposta immune può essere accesa o spenta attraverso l’assunzione o l’eliminazione di un antigene alimentare”.

Nella lettura successiva il Prof Detlef Schuppan, da poco più di un anno rientrato all’Università di Mainz in Germania dopo diversi anni trascorsi ad Harvard, ha spiegato in cosa consiste il coinvolgimento del sistema immunitario innato – ovvero il comparto primordiale di risposta immune - nella celiachia e nella “ipersensibilità al glutine non-celiaca” o gluten sensitivity. Ma qual è esattamente il componente del glutine verso cui si scatena la risposta immunitaria innata? Proprio dagli esperimenti condotti dal gruppo di Schuppan sembra che a stimolare la risposta innata siano gli “inibitori della alfa-amilasi e della tripsina”, proteine contenute nel grano -ma presenti in misura minore anche in altri cereali con e senza glutine-, dalla presunta funzione difensiva contro i parassiti dei cereali.

A seguire la Prof.ssa Bana Jabri dell’Università di Chicago ha discusso di modelli animali di celiachia. Come Schuppan, la ricercatrice ha stressato l’importanza dell’intervento del comparto innato dell’immunità nella celiachia. L’IL-15 è la molecola proinfiammatoria chiave dell’immunità innata che stimola i linfociti T a reagire contro la gliadina, impedendo allo stesso tempo l’induzione della tolleranza nei confronti del glutine: all’interno della mucosa tale molecola è presente massimamente nella lamina propria, ma in parte anche nell’epitelio dove concorre nel determinare il danno cellulare.

È stata poi dato spazio alle presentazioni dei giovani ricercatori meritevoli di comunicazione orale. Moderatori della sessione sono stati il Dr. Italo De Vitis (Roma) ed il Dr. Tarcisio Not (Trieste).

In apertura il Dr. Mazzarella del CNR di Avellino ha presentato i dati relativi agli studi sull’ immunogenicità (cioè la proprietà di attivare la risposta immune) del Triticum Monococcum, una specie di grano a minor contenuto di glutine; in particolare, due linee di Monococco sono state studiate dai ricercatori campani: Monlis e ID-331. Sia su linee cellulari specifiche per la gliadina che su colture di biopsie intestinali di celiaci, tali linee di Monococco sono risultate essere non sicure per i celiaci perché in grado di attivare l’immunità adattativa; per quanto concerne l’immunità innata, invece, ID-331 non è risultata in grado di attivare la risposta, ed è quindi ipotizzabile che abbia una capacità inferiore di indurre lo sviluppo di celiachia.

Nella relazione successiva la Dr.ssa Pierini della Dermatologia dell’Università di Firenze ha presentato uno studio sugli aspetti immunologici della dermatite erpetiforme, quella che spesso viene denominata “la celiachia della pelle”. La dermatite erpetiforme è la manifestazione cutanea di processi immunomediati indotti dal glutine a livello dell’intestino tenue, caratterizzata dall’eruzione di papule e vescicole pruriginose soprattutto a livello dei gomiti, delle ginocchia e della schiena. Alla base del fenomeno vi è il deposito di anticorpi anti-transglutaminasi nella cute. Come la celiachia, anche la dermatite erpetiforme risponde completamente alla dieta senza glutine. Nel lavoro dell’università di Firenze è stato rilevato un ridotto numero di linfociti regolatori – i linfociti che tengono sotto controllo le reazioni autoimmuni - all’interno delle lesioni cutanee di dermatite erpetiforme.

In seguito, la Dr.ssa Valentina Discepolo dell’Università di Napoli, attualmente a Chicago nei laboratori della Prof.ssa Jabri, ha presentato il suo studio relativo al ruolo delle molecole appartenenti al gruppo degli interferoni di tipo I nella celiachia. Gli interferoni di tipo I, cui appartengono l’IFN-α, -β e –ω,  sono molecole dalle proprietà antivirali e antitumorali. Il contributo di tali molecole nello sviluppo di malattie autoimmuni era già stato messo in evidenza osservando che soggetti sottoposti a trattamento con interferone per epatiti virali potevano sviluppare  malattie autoimmuni, tra cui la celiachia. Nello studio in questione l’IFN-α e IFN-β sono risultati: 1) aumentati nel siero dei celiaci in fase attiva rispetto a soggetti di controllo; 2) in grado di attivare in vitro le capacità “killer” dei linfociti intraepiteliali (che danneggiano poi la mucosa intestinale dei celiaci); 3) in grado di attivare la produzione di altre molecole proinfiammatorie che concorrono nel determinare il danno intestinale. A termine del congresso, la dr.ssa Discepolo è stata insignita di un premio per il suo importante lavoro e per la sua brillante presentazione.

La comunicazione seguente è stata tenuta dalla Dr.ssa Barisani dell’Università di Milano. Oggetto del suo studio è stato Wtn11, una particolare proteina principalmente implicata nello sviluppo embrionale, la cui produzione è risultata aumentata nelle biopsie di celiaci. “Questo risultato – ha sottolineato in conclusione la ricercatrice milanese – può essere interpretato come un tentativo della mucosa di riparare il danno causato dal glutine attraverso l’aumento di Wtn11”.   

L’ultima comunicazione orale è stata presentata dalla Dr.ssa Albano dell’Università di Catania: sono stati presentati i dati sulla celiachia potenziale (celiachia senza alterazioni istologiche) emersi dallo studio sull’epoca di introduzione del glutine ed il rischio di celiachia coordinato dal Prof. Catassi. Dei 729 bambini a rischio di celiachia seguiti nel tempo, 95 sono risultati essere positivi per gli anticorpi antitransglutaminasi ed antiendomisio. Tuttavia, 24 piccoli pazienti hanno presentato positività per entrambi gli anticorpi senza però modificazioni maggiori del quadro istologico (classificati come grado 0-1 secondo Marsh), e sono stati seguiti poi per 1-2 anni. Dei 24, 20 non sono stati messi a dieta senza glutine e di questi ben 16 avevano negativizzato gli anticorpi ad un anno dal primo riscontro. Gli autori hanno quindi concluso che il tasso di conversione anticorpale dei celiaci potenziali potrebbe essere considerevole tra i pazienti a rischio, con implicazioni in termini di meccanismi di malattia ancora tutti da scoprire. 

 

SESSIONE 2

GENETICA: MIGLIORAMENTO DELLE CONOSCENZE ED IMPLICAZIONI PRATICHE

 

Dalla patogenesi si è poi passati alla genetica, sessione che ha avuto come unico moderatore la Prof.ssa Maria Teresa Bardella (Milano) a causa dell’assenza all’ultimo minuto del Prof. Salvatore Auricchio per un problema intercorrente di salute.

 Nella prima relazione, il Prof. Luigi Greco ha parlato del ruolo dell’HLA nella celiachia e del suo utilizzo in ambito clinico. Ad oggi molti sono i geni implicati nello sviluppo della celiachia: gli HLA DQ2 e DQ8 rappresentano il 35% del contributo genetico della celiachia; oltre all’HLA, comunque, 39 geni non-HLA sono stati individuati come associati alla celiachia -molti dei quali condivisi con altre malattie autoimmuni-, detenendo però solo il 5% del contributo genetico complessivo. In un futuro non molto lontano, particolari approcci che si avvalgono di complessi modelli matematici potrebbero aumentare le possibilità di predizione del rischio di sviluppare la celiachia tenendo presente anche geni non HLA. Ad ogni modo, allo stato attuale la tipizzazione dell’HLA rimane l’unico strumento essenziale per stratificare il rischio di sviluppo di celiachia in un familiare di primo grado. Prima di concludere la sua relazione, il Prof. Greco ha sottolineato l’importanza che oggi sta assumendo lo studio dell’espressione dei geni, piuttosto che lo studio dei geni in quanto tali. “Il genoma è un libro scritto, – ha chiosato Greco – ma la vita è un’espressione di geni: dall’analisi dell’espressione differenziale di geni sul sangue periferico si potranno ottenere ulteriori opportunità diagnostiche per discriminare i celiaci dai non celiaci”.

A seguire la dr.ssa Zhernakova dell’Università di Groeningen ha sostituito la Prof.ssa Wymenga nella relazione sul rischio genetico di altre autoimmunopatie e di celiachia refrattaria. In medicina, l’associazione tra malattie immunomediate non dovrebbe mai essere considerata come un evento sorprendente, poiché spesso è presente un comune assetto genetico: come specificato dalla Zhernakova, tale assetto genetico condiviso è sempre meglio documentabile attraverso sofisticati studi di genetica molecolare detti GWAS. Per quanto concerne la celiachia refrattaria, la ricercatrice olandese ha sottolineato come sia difficile studiare dal punto di vista genetico una condizione rara, qual è appunto la celiachia refrattaria; pertanto, per meglio caratterizzare gli aspetti genetici peculiari di questa condizione, sarà necessario effettuare le valutazioni su di un numero maggiore di individui.

Alla conclusione dei lavori della prima giornata di convegno c’è stato l’intervento della Prof.ssa Mazzilli dell’Università Sapienza di Roma, che ha discusso il testo sulle raccomandazioni per l’esecuzione e l’interpretazione del test HLA nella celiachia approvato dal CSN-AIC, dalla Società Italiana di Genetica Umana e dall’Associazione Italiana di Immunogenetica e Biologia dei Trapianti. Come ribadito dalla Prof.ssa Mazzilli, allo stato attuale il test HLA ha un triplice uso nella pratica clinica: 1) stratificazione del rischio nei familiari di primo grado di celiaci; 2) esclusione del sospetto di celiachia in caso di  diagnosi controverse; 3) in età pediatrica, completamento del percorso diagnostico quando è applicabile il nuovo protocollo ESPGHAN di diagnosi senza biopsia.

 

SESSIONE 3

NUOVE TENDENZE NEGLI ASPETTI CLINICI DELLA CELIACHIA

 

   La seconda giornata di lavori scientifici ha avuto inizio con una sessione dedicata agli aspetti clinici della celiachia. Moderatori della sessione il Prof. Ettore Cardi (Università Sapienza, Roma) e il Dr. Marco Silano (Istituto Superiore Sanità, Roma).

     La prima relazione ha visto protagonista il Prof. Stefano Guandalini dell’Università di Chicago che ha illustrato come la presentazione clinica della celiachia si sia profondamente modificata negli ultimi anni, con un aumento delle forme atipiche (con manifestazione extraintestinali) rispetto alle forme tipiche (con manifestazioni intestinali). Peraltro, molti casi vengono oggi individuati in età adulta, e sono sempre più numerose le diagnosi in cui si evidenzia una minore severità di danno intestinale.

    Dopo il Prof. Guandalini, è intervenuto il Prof. Riccardo Troncone dell’Università “Federico II” di Napoli, attuale presidente della Società Europea di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica (ESPGHAN). La sua relazione è stata sulla celiachia potenziale, entità clinica caratterizzata da positività degli anticorpi anti-transglutaminasi ed anti-endomisio, in assenza di lesioni alla biopsia; spesso tale forma viene riscontrata nei familiari asintomatici di celiaci (51%). "La celiachia potenziale – ha detto Troncone – è un modello unico di patogenesi della celiachia", in cui si registra una maggiore presenza di linfociti capaci di favorire la tolleranza nei confronti del glutine (linfociti foxp3+) ed una minore espressione di alcune molecole proinfiammatorie (IL-10, IL12). Il Prof. Troncone ha sottolineato che allo stato attuale mancano dati solidi in termini di storia naturale di questa condizione: non è possibile dunque stimare gli eventuali rischi sulla salute dei celiaci potenziali asintomatici che rimangono a dieta libera, ma allo stesso modo non si può affermare incontrovertibilmente che essi necessitano della dieta senza glutine sin dalla prima valutazione clinica. Elementi utili per la predizione di successiva atrofia intestinale - e quindi di celiachia conclamata-  potrebbero emergere da studi in corso che proprio il suo gruppo sta conducendo sull’infiltrato linfocitario delle biopsie intestinali.

    Ha fatto seguito poi una relazione sull'iposplenismo nella celiachia, tenuta dal Dr. Antonio Di Sabatino (IRCCS San Matteo, Pavia). L'iposplenismo si definisce come una riduzione di volume e della funzionalità della milza, organo linfoide che presiede a diverse funzioni immunitarie e non (principalmente sintesi di anticorpi, rimozione di batteri rivestiti da anticorpi, metabolismo del ferro e della bilirubina). La funzionalità della milza può essere valutata mediante diverse metodiche (scintigrafia, riscontro dei corpi di Howell-Jolly negli eritrociti) presso centri di terzo livello specializzati. Nella casistica pavese, è stato possibile evidenziare che tale condizione non è infrequente tra i celiaci non diagnosticati, aumenta all'aumentare della durata di esposizione al glutine e si riduce una volta iniziata la dieta. Ma quando lo specialista deve sospettare e ricercare un eventuale iposplenismo nel celiaco? Bisogna tener presente tale condizione solo in particolari contesti clinici: 1) nei pazienti diagnosticati tardivamente in età adulta;  2) nei pazienti con altre importanti comorbidità autoimmuni;  3) nella malattia celiaca con complicanze (celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa, sprue collagenosica e nei rari casi di linfoma intestinale); 4) in caso di storia clinica documentata di infezioni importanti in passato. Una volta identificato uno scarso funzionamento della milza, si può cercare di prevenire le infezioni da pneumococco (polmoniti, meningiti, sepsi) attraverso il nuovo vaccino coniugato, costituito sia da antigeni polisaccaridici che proteici.

    La parola è passata poi alla Prof.ssa Katri Kaukinen, dell'Università finlandese di Tampere, che ha passato in rassegna gli altri due disturbi indotti dal grano (e ben diversi dalla celiachia!): l'allergia al grano e la gluten-sensitivity. Nel primo caso si tratta di una vera e propria allergia, con presenza di anticorpi di classe IgE nei confronti del grano. Nel secondo, invece, si tratta di un disturbo di recente caratterizzazione clinica, con una sintomatologia gastrointestinale aspecifica (gonfiore, diarrea, digestione difficoltosa, dolore addominale), cui si possono associare talvolta, cefalea, dolori muscolari ed articolari, eczema, sonnolenza, difficoltà di concentrazione, stanchezza cronica, formicolii agli arti, depressione; tutti i soggetti con tale condizione beneficiano della dieta senza glutine, e ripresentano la sintomatologia ogni volta che il glutine viene reintrodotto. Stime ancora approssimative suggeriscono che tale condizione sia molto frequente. Dal punto di vista anticorpale, i pazienti con gluten-sensitivity sono sempre anti-transglutaminasi ed anti-endomisio negativi, ma spesso anti-gliadina positivi; negative risultano anche le prove allergiche (Prick e Rast) nei confronti del grano. Geneticamente, tali soggetti possono presentare nel 50% dei casi gli aplotipi predisponenti alla celiachia (DQ2 e/o DQ8). Se sottoposti a endoscopia del tratto digerente superiore, questo gruppo di pazienti può rivelare nessuna alterazione oppure solo minime modifiche patologiche della mucosa duodenale (grado 0-1, secondo la classificazione di Marsh). La diagnosi di gluten-sensitivity è quindi una diagnosi di esclusione, formulata sulla base della negatività degli esami sovraelencati e la risposta clinica alla dieta senza glutine; tuttavia, in assenza di un biomarcatore, il percorso diagnostico continuerà a presentare delle criticità. Allo stato attuale, sono necessari studi clinici sull'argomento che tengano conto anche dell'eventuale effetto "nocebo" (il contrario del placebo) giocato dal glutine, e del possibile effetto placebo della dieta di esclusione. Sarà inoltre importante scoprire se si tratta di un disturbo permanente, come la celiachia, oppure transitorio.

In conclusione, molta strada c'è da fare prima di poter descrivere meglio i meccanismi alla base della gluten sensitivity e la sua reale epidemiologia. Anche AIC, dopo aver costituito un apposito comitato scientifico e laico, sta seguendo da vicino gli sviluppi delle ricerche in proposito.

     In seguito ha preso la parola il Prof. Cardi, che ha presentato brevemente due casi clinici, rispettivamente di celiachia tipica in un bambino libico e di esagerato consumo alimentare in seguito all'inizio della dieta senza glutine in un altro bambino celiaco.

 

SESSIONE 4

CRITERI DIAGNOSTICI IN EVOLUZIONE

     Ha avuto luogo successivamente la sessione dedicata alla diagnosi. Moderatori della sessione il Prof. Umberto Volta (Bologna) e il Dr. Basilio Malamisura (Cava de' Tirreni). La sessione si è aperta con una lettura magistrale di Michael Marsh, professore emerito dell'Università di Oxford e ideatore della classificazione istologica omonima; il cattedratico inglese ha descritto nei dettagli l'architettura dei villi intestinali in condizioni di normalità e patologia, sottolineando i meriti e le insidie metodologiche della valutazione istologica, e ha confrontato criticamenente le diverse classificazioni che hanno fatto seguito alla sua (Marsh-Oberhuber; Corazza-Villanacci).

Dopo il Prof. Marsh, ha parlato proprio il Dr. Vincenzo Villanacci, anatomopatologo degli Ospedali Civili di Brescia: oggetto della sua relazione sono state le insidie della diagnosi istologiche di celiachia. Il patologo bresciano ha quindi rimarcato quali sono punti critici per valutare correttamente una biopsia intestinale di un soggetto con sospetto di celiachia:

- la necessità di un campionamento bioptico multiplo, perché le lesioni possono essere “a macchia di leopardo”;

- la necessità di un corretto orientamento bioptico, altrimenti si possono creare significativi artefatti;

- l’importanza di classificare le lesioni in modo tale che la variabilità di giudizio tra anatomopatologi diversi sia fortemente limitata;

- l’obbligatorietà di interpretare il referto della biopsia alla luce di dati clinici e sierologici, tenendo presente che esistono altre cause di infiltrato linfocitario intraepiteliale o atrofia villare.

“Il gold standard, ovvero la metodica di riferimento per la diagnosi di celiachia, - ha concluso Villanacci - non è la biopsia intestinale, bensì un gastroenterologo degno di tale nome capace di armonizzare le informazioni cliniche, sierologiche, istologiche e genetiche che gli permettano di formulare una diagnosi definitiva.

È intervenuta poi la prof.ssa Korponary Szabo, dell’Università di Budapest. La ricercatrice ungherese ha relazionato sull’utilità clinica degli anticorpi anti-gliadina deamidata (AGAD), che rappresentano oggi uno strumento aggiuntivo nella diagnosi di celiachia: tali anticorpi, rivolti contro la gliadina che ha subito modifiche chimiche da parte dell’enzima trasglutaminasi - e non contro la forma nativa – dovrebbero di fatto sostituire gli anticorpi antigliadina convenzionali (AGA) nella pratica clinica. Alcuni autori ritengono che gli AGAD siano estremamente utili nell’approccio diagnostico a bambini celiaci al di sotto dei 2 anni e a soggetti di tutte le età con deficit di immunoglobuline IgA.

È stata poi la volta del Prof. Steffen Husby, della South Denmark University (Danimarca), a capo del gruppo di lavoro dell’ESPGHAN che ha rivisto i criteri diagnostici per l’età pediatrica. Per diversi anni, infatti, questa task force di clinici è stata impegnata nella formulazione di più attuali criteri diagnostici, la cui validazione clinica si è conclusa con la pubblicazione delle nuove linee guida per la diagnosi di celiachia sulla rivista Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition lo scorso febbraio. In accordo a tali criteri, la diagnosi di celiachia dovrà realizzarsi attraverso l’integrazione di dati clinici, sierologici, genetici, istologici; a questo proposito, la novità è che in presenza di sintomi tipici, elevato titolo anticorpale e genetica positiva, il ricorso all’esofagogastroduodenoscopia con biopsie potrebbe non essere sempre indispensabile.

A chiudere la sessione dedicata alla diagnosi è stato il Dr. Liu, dell’Università di Denver in Colorado, che ha fatto una rassegna sulle evidenze presenti in letteratura in merito allo screening per la celiachia nei soggetti diabetici.

 

SESSIONE 5

TAVOLA ROTONDA SULLE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE ALTERNATIVE ALLA DIETA

 

   La quinta parte del convegno è stata dedicata alle terapie alternative alla dieta ed ha visto la partecipazione dei maggiori esperti mondiali sull’argomento. Moderatori della sessione sono stati il Prof. Giuseppe Iacono (Palermo) e Prof. Umberto Volta (Bologna).

   Il primo relatore è stato il Prof. Marco Gobbetti, docente di microbiologia degli alimenti dell’Università di Bari, che ha presentato il suo filone di ricerca realizzato in collaborazione con i Dipartimenti di Pediatria dell’Università “Federico II” di Napoli e dell’Università “Sapienza” di Roma, e con l’Istituto Superiore di Sanità. È stato ormai dimostrato che la lunga lievitazione degli impasti di farina di frumento con lattobacilli ricchi di particolari enzimi proteolitici può ridurre (e quindi detossificare) la concentrazione di glutine al di sotto della soglia dei 10ppm. In uno degli studi, 13 soggetti celiaci hanno assunto per 60 giorni 200 grammi al giorno di prodotti a base di frumento, panificati secondo le modalità di lievitazione con lattobacilli che abbattono il contenuto di glutine: al termine dello studio, nessun parametro clinico, anticorpale o istologico ha subito variazioni, sottolineando il profilo di sicurezza di tali prodotti lievitati a base di frumento. Attualmente è in dirittura d’arrivo il terzo studio clinico, della durata di 6 mesi, che fino ad ora non ha evidenziato problemi di sorta.

    Dopo Gobbetti, il Prof.Koning dell’Università di Leiden (Olanda) ha descritto lo stato dell’arte delle ricerche sulla digestione del glutine mediante assunzione per via orale di enzimi (proliendoproteasi) di origine fungina (derivati dall’Aspergillus Niger). Il composto studiato in Olanda dal suo gruppo, definito AN-PEP, ha funzionato egregiamente in un modello sperimentale di apparato digerente artificiale, rivelandosi stabile a pH acido e resistente all’azione degli enzimi proteolitici; nel sistema artificiale costruito ad hoc, AN-PEP ha permesso difatti la detossificazione del glutine presente in un hamburger convenzionale prima che giungesse al comparto meccanico corrispondente all’intestino tenue. Tale molecola è stata già studiata anche in fase I, ovvero su un ridotto numero di pazienti, dimostrando buona tollerabilità dopo 2 settimane di reintroduzione del glutine. Al momento, l’esiguo numero di soggetti reclutati ed il brevissimo periodo di esposizione al glutine, tuttavia, non permettono di trarre conclusioni definitive. È in atto in questi mesi uno studio di fase II, su di un numero maggiore di soggetti (non celiaci), che permetterà di distinguere anche i diversi livelli di sicurezza confrontando l’attività dell’enzima in corso di pasti più o meno abbondanti: il tutto verrà valutato recuperando il glutine rimasto eventualmente non digerito nell'intestino attraverso un sondino naso-digiunale.  Lo stesso Koning ha poi asserito che il suo AN-PEP non deve essere considerato come un farmaco, bensì come un integratore alimentare capace di digerire il glutine. Comunque, proprio per la sua natura di non-farmaco, è bene specificare che AN-PEP non dovrà sottostare a tutte le fasi che regolamentano l’immissione di un prodotto farmaceutico sul mercato: ciò abbrevia di sicuro le tempistiche di commercializzazione, ma lascia anche delle perplessità ai potenziali consumatori.

In conclusione, se la strategia in questione non dovesse permettere di liberalizzare definitivamente la dieta, potrebbe però semplificare di molto la vita dei celiaci riducendo loro il rischio di contaminazioni accidentali.

     L’opportunità terapeutica dell’assunzione di enzimi proteolitici in formula concentrata è al momento al vaglio di più studi clinici, anche di uno condotto dal gruppo finlandese di Markku Maki. Proprio il Prof. Maki dell’Università di Tampere ha presentato lo studio successivo, che ha coinvolto 41 pazienti adulti (31 donne e 10 uomini); è stata valutata preliminarmente l’efficacia di ALV003 (così si chiama la loro combinazione di proliendopeptidasi) nell’eliminare o ridurre i sintomi ed il danno intestinale conseguenti all’ingestione quotidiana di 2 grammi di glutine (sotto forma di una manciata di crostini), per 6 settimane consecutive. I pazienti reclutati sono stati divisi in due gruppi: un gruppo ha assunto ALV003, mentre l’altro ha assunto placebo.

I ricercatori finlandesi hanno effettuato biopsie intestinali prima e dopo lo studio, per osservare le eventuali modificazioni istologiche. 4 pazienti (3 del gruppo placebo e 1 del gruppo ALV003) non hanno potuto completare lo studio perché riferivano gonfiore e dolore addominale in corso di riesposizione a glutine.

Dallo studio è emerso che:

-       i sintomi attribuibili all’assunzione di glutine (gonfiore, dolore addominale, flatulenza e diarrea) venivano riportati maggiormente tra i soggetti del gruppo che riceveva placebo;

-        il danno intestinale indotto dal glutine era significativamente minore nel gruppo di soggetti che ricevevano ALV003 rispetto a quelli trattati con placebo (danno valutato alla biopsia come riduzione del rapporto villi/cripte e aumento dell’infiltrato linfocitario nell’epitelio)

In conclusione, questo studio ha confermato i dati preliminari di tollerabilità di ALV003 e ha dimostrato, per la prima volta, che può attenuare il danno intestinale indotto da un certo quantitativo di glutine al giorno. Anche in questo caso, se tali dati venissero confermati negli studi di fase successiva, diverrebbe più realistica l’ipotesi di una dieta senza glutine meno rigida, senza lo spauracchio della contaminazione e con qualche, piccola - perché le quantità in questo caso conterebbero molto!- , trasgressione occasionale.

   A seguire, il prof. Alessio Fasano ha fatto il punto sulle ricerche in merito alla “pillola antizonulina” (AT1001 o larazotide acetato). Durante gli studi di fase 2b, AT1001 ha dimostrato buona tollerabilità ed efficacia; al momento è in corso un altro studio di fase 2b. Anche la pillola antizonulina, una volta terminato l’iter di validazione, potrebbe entrare in commercio con l’indicazione di terapia integrativa alla dieta aglutinata, soprattutto per proteggere il celiaco dalle contaminazioni accidentali.

   È stata poi la volta del Prof. Robert Anderson (Melbourne, Australia), che sta studiando un vaccino terapeutico per la celiachia. Il vaccino sviluppato dal suo gruppo - detto Nexvax2 - è stato già somministrato, mediante iniezioni intradermiche a differenti dosaggi (9µg, 30µg, 60µg e 90µg), ad un gruppo ristretto di pazienti: i risultati preliminari di questo studio hanno sottolineato che il vaccino sembra essere ben tollerato, con poche reazioni avverse ed in relazione alla dose somministrata. Il rischio di reazione anafilattica nei confronti di Nexvax2 è quasi trascurabile, in quanto i frammenti gliadinici che lo costituiscono hanno un peso molecolare relativamente basso. Un limite del suddetto vaccino è che sarà utile solo per i celiaci DQ2-positivi (e non per i DQ8+). Attualmente la sperimentazione si avvia verso la fase II, con il coinvolgimento di più pazienti (dai 20 ai 200) per valutare la possibile dose terapeutica (fase 2a) e l’efficacia (fase 2b), ampliando ulteriormente i dati preliminari sulla sicurezza. A detta dello stesso ricercatore australiano, la conclusione degli studi potrebbe non essere così lontana, ed il vaccino potrebbe essere commercializzato da qui a 6-7 anni.

      Successivamente, la Dr.ssa Carmen Gianfrani del CNR di Avellino ha tenuto una relazione sull’opportunità di ripristinare la tolleranza al glutine intervenendo sulle citochine (molecole di segnale del sistema immunitario) e sui linfociti T-reg, i linfociti regolatori deputati appunto a spegnere le risposte immunomediate. Anche nella mucosa del celiaco in fase attiva, infatti, sono fisiologicamente presenti alcuni linfociti regolatori che producono IL-10 e TGF-beta, molecole che dovrebbero tener sotto controllo l’attivazione immunitaria.

Ad oggi le strategie volte a ripristinare la tolleranza al glutine attraverso le cellule T regolatorie appaino possibili concettualmente, ma lontane da una pronta realizzazione.

    Dopo la Dr.ssa Gianfrani, è intervenuta la Dr.ssa Georgia Malamut  (Università “Descartes” di Parigi). Oggetto della sua relazione è stato la possibile inibizione della molecola IL-15 nei casi di celiachia refrattaria; tale molecola riveste un ruolo centrale nello stimolare la proliferazione spropositata delle cellule T, e interviene quindi nella progressione verso le complicanze della celiachia.

    Sempre per quanto concerne gli approcci terapeutici alle complicanze della celiachia, ha parlato in seguito il Prof. Chris Mulder (Amsterdam). Dopo aver fatto un cenno alle complicanze ed agli approcci terapeutici attuali, il cattedratico olandese ha sottolineato la necessità di un approccio standardizzato alla problematica, fondato su robusti studi internazionali multicentrici. Ha poi prospettato l’utilizzo di terapie innovative, quali il trapianto di midollo autologo, un tentativo terapeutico attualmente proponibile solo in casi selezionati quali  pazienti con celiachia refrattaria di tipo 2 e ad elevato rischio di sviluppo di linfoma, che non hanno risposto alle terapie farmacologiche.

 

SESSIONE 6

PROGETTI DI RICERCA DELLA FONDAZIONE ITALIANA CELIACHIA

 

L’ultima sessione del convegno scientifico ha visto protagonisti i progetti di ricerca finanziati dalla Fondazione Celiachia (FC). Negli ultimi anni la Fondazione ha sostenuto economicamente due imponenti ricerche: 1) lo studio sulla prevalenza e sulla prognosi delle complicanze della malattia celiaca (Coordinatore Prof. Gino Roberto Corazza); 2) lo studio sull’epoca di introduzione del glutine e rischio di sviluppare celiachia (Coordinatore Prof. Carlo Catassi).

Moderatori della sessione: Prof.ssa Graziella Guariso (Padova) e il Dr. Italo De Vitis (Roma)

   Il Dr. Federico Biagi, del gruppo del Prof. Corazza, ha tenuto la prima relazione inerente al progetto sulle complicanze della celiachia che ha visto coinvolti nello studio diversi centri italiani ed europei. La storia naturale della malattia celiaca complicata è poco nota; in alcuni casi diagnosticati tardivamente nell’età adulta, la celiachia si presenta già in prima battuta corredata da complicanze (celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa, sprue collagenosica e rari casi di linfoma intestinale a cellule T). Secondo la casistica raccolta nell’ambito del progetto, in Italia la prevalenza della malattia celiaca complicata si attesta intorno al 0,75%. Elementi predittivi di complicanze sono una diagnosi dopo i 50 anni di vita, un ritardo tra insorgenza dei sintomi e diagnosi superiore a 10 anni, sintomatologia tipica (sindrome da malassorbimento franca) e la presenza del DQ2 in doppia copia. Sulla base del ritardo diagnostico e della presentazione clinica, i ricercatori di Pavia hanno costruito un modello matematico che permette di stimare il rischio di eventuale progressione verso la malattia complicata. Sempre nell’ambito di tale progetto, altri studi sono stati condotti sui meccanismi patogenetici che sottendono alle complicanze della celiachia.

    A seguire il Prof. Catassi ha presentato i risultati preliminari dello studio multicentrico italiano sull’epoca di introduzione del glutine e rischio di sviluppare celiachia. Dei 729 bambini a rischio di celiachia seguiti nel tempo, 95 sono risultati essere positivi per gli anticorpi  antitransglutaminasi ed antiendomisio. Dalle prime analisi l’introduzione del glutine all’anno di vita piuttosto che a sei mesi non sembrerebbe ridurre il rischio di sviluppare in seguito la celiachia, ma potrebbe ritardarne semplicemente l’insorgenza. Allo stato attuale, l’unico fattore moderatamente ma significativamente preventivo nei confronti dello sviluppo di celiachia è l’allattamento al seno prolungato. Dallo studio multicentrico sono emersi altri dati interessanti sulla storia naturale della celiachia potenziale, già menzionati nella parte relativa alle comunicazioni orali.

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