Celiachia nell'età Pediatrica

I Progetti finanziati da AIC-FC nell’ambito della celiachia nell’età pediatrica sono 2 e trattano diversi aspetti della patologia, dalla identificazione dei fattori di rischio genetici ed ambientali alla prevenzione. Il principio alla base di questi progetti è che la celiachia è una patologia multifattoriale, di matrice genetica e immuno-mediata, quindi diventa importante identificare i fattori di rischio, genetici ed ambientali, che sono associati allo sviluppo della intolleranza al glutine in neonati provenienti da famiglie in cui è già presente un caso di celiachia. Infatti, seguendo una ampia coorte di neonati a rischio genetico di sviluppare la malattia è possibile valutare il peso di geni ed ambiente sull’insorgenza della intolleranza. Inoltre, nei neonati a rischio l’epoca e la modalità di introduzione del glutine (il complesso proteico scatenante la risposta autoimmune a carico della mucosa intestinale) durante i primi mesi di vita, quando cioè il sistema immunitario si forma e si sviluppa, potrebbero influenzare lo sviluppo della malattia.

Su queste basi, il principale obiettivo degli studi è definire nuove strade di prevenzione dello sviluppo della celiachia sia attraverso la sorveglianza attenta dei fattori di rischio in soggetti con forte predisposizione, sia andando ad agire sulla introduzione ponderata di piccole quantità di glutine a partire dai primi mesi di vita dei bambini.

 

1. Prevenzione della celiachia: identificazione dei fattori di rischio genetici ed ambientali. Centro ELFID presso l’Università degli Studi di Napoli Federico II, Napoli, Italy. 

Ad oggi, più di 100 sono i geni implicati nello sviluppo della celiachia: gli HLA DQ2 e DQ8 rappresentano il 35% del contributo genetico alla celiachia; oltre all’HLA, altri 40 geni non-HLA sono stati individuati come associati alla celiachia, molti dei quali condivisi con altre malattie autoimmuni. Lo studio ha permesso di individuare almeno 3 geni non-HLA come fortemente associati alla intolleranza. Mediante un approccio innovativo che utilizza un particolare algoritmo è stato possibile sviluppare un modello di rischio di celiachia che usa questi 3 geni insieme al classico test HLA. Tale algoritmo, usato sulla coorte di pazienti arruolati nello studio, ha consentito di stimare il rischio di malattia celiaca con una affidabilità significativamente maggiore. In un futuro non molto lontano, particolari approcci che si avvalgono di complessi modelli matematici potrebbero aumentare le possibilità di predizione del rischio di sviluppare la celiachia.

Per comprendere quali fattori molecolari e cellulari portano al graduale sviluppo della lesione mucosale indotta dal glutine, è stata arruolata anche una coorte di soggetti celiaci ‘potenziali’, che producono anticorpi Anti-Transglutaminasi, ma non hanno alcun danno alla mucosa intestinale: essi costituiscono un modello biologico ‘naturale’ della progressione del danno indotto dal glutine.

In questo modo è stato possibile identificare polimorfismi genetici ed espressione genica che differenziano i soggetti che diventano prontamente celiaci da quelli che rimangono potenziali. La espressione della Interleuchina 21 modula il passaggio dalla produzione di anticorpi alla lesione mucosale. Per la prima volta, a livello internazionale, è stato identificato un fattore di progressione della intolleranza al glutine.

Un altro importante risultato del progetto è stato lo sviluppo di una “mappa” in cui sia possibile visualizzare quali geni si attivano e quando, durante lo sviluppo del bambino a rischio, soprattutto in seguito alla esposizione al glutine. Il risultato ottenuto apre nuove strade per lo sviluppo di potenziali trattamenti della celiachia basati sulla inibizione selettiva della risposta autoimmune: infatti, gli stessi meccanismi autoimmuni che portano alla distruzione dei villi intestinali nei pazienti con celiachia attiva, una volta “smascherati”, possono essere “sfruttati” per regolare la stessa risposta autoimmune.

Pubblicazioni relative al Progetto:

  1. Izzo V, Pinelli M, Tinto N, et al Improving the estimation of celiac disease sibling risk by non-HLA genes. PLoSOne. 2011;6:e26920.
  2. Sperandeo MP, Tosco A, Izzo V, et al Potential celiac patients: a model of celiac disease pathogenesis. PLoS One. 2011;6(7):e21281.
  3. Tosco A, Salvati VM, Auricchio R, et al Natural history of potential celiac disease in children. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 Apr;9(4):320-5; quiz e36.
  4. Dubois PC, Trynka G, Franke L, et al Multiple common variants for celiac disease influencing immune gene expression. Nat Genet. 2010 Apr;42(4):295-302. Epub 2010 Feb 28. Erratum in: Nat Genet.2010 May;42(5):465.

 

 

2. Divezzamento e celiachia: studio multicentrico su lattanti a rischio familiare. Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy.

Si tratta di un progetto multicentrico italiano che intende studiare l’eventuale relazione tra la probabilità di sviluppare la celiachia in bambini a rischio (geneticamente predisposti) e l’epoca di introduzione del glutine nella dieta. I risultati preliminari indicano che l’introduzione del glutine dopo il primo anno di vita, potrebbe prevenire lo sviluppo della malattia o ritardarne l’insorgenza. Altro importante obiettivo del progetto multicentrico è lo studio della storia naturale della celiachia potenziale, una variante della malattia celiaca caratterizzata da esami sierologici positivi in assenza però di alterazioni istologiche a carico dell’intestino. Lo studio, condotto su 730 bambini a rischio genetico di celiachia e seguiti nel tempo per 2 anni, ha mostrato che nella popolazione dei celiaci potenziali si verifica un considerevole tasso di conversione anticorpale, un fenomeno che potrebbe aprire nuove strade di studio dei meccanismi, ancora oscuri, di questa variante della celiachia.

I risultati dello studio sono stati presentati, oltre che al III Convegno Internazionale AIC 2012 (29-31 Marzo 2012, Firenze),anche al “14th International Symposium on Celiac Disease” (Oslo, 19-22 giugno 2011) e alla Digestive and Disease Week 2012 (19-22 Maggio 2012, San Diego), eventi scientifici annuali di grande rilevanza internazionale.

Pubblicazioni relative al Progetto:

  1. Lionetti E, Castellaneta S, Pulvirenti A, Tonutti E, Francavilla R, Fasano A, Catassi C, and “the Italian Working Group of Weaning and CD risk. Prevalence and natural history of potential celiac disease in at-family-risk infants prospectively investigated from birth. J Ped in press.
  2.  Sellitto M, Bai G, Serena G, et al Proof of concept of microbiome-metabolome analysis and delayed gluten exposure on celiac disease autoimmunity in genetically at-risk infants. PLoS One. 2012;7(3):e33387.
  3. Fasano A, Catassi C. Early feeding practices and their impact on development of celiac disease. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program. 2011;68:201-9; discussion 210-3. Epub 2011 Oct 3. Review.
  4. Lionetti E, Catassi C. New clues in celiac disease epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, and treatment. Int Rev Immunol. 2011 Aug;30(4):219-31. Review.

Selezione di pubblicazioni scientifiche dei progetti finanziati da AIC-FC


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