Celiachia nell'Adulto

I Progetti finanziati da AIC-FC nell’ambito della celiachia nell’età adulta sono 3 e trattano i diversi aspetti della celiachia complicata. La storia naturale della celiachia complicata è poco nota, e gli studi finanziati da FC hanno permesso di ottenere risultati che consentono di avere un quadro clinico più definito e aprono la strada a potenziali trattamenti di queste gravi patologie dell’adulto.

 

1. Progetto di Ricerca: “Studio di possibili fattori ambientali e sviluppo di nuove strategie terapeutiche nelle complicanze della malattia celiaca“.Università degli Studi di Pavia, Pavia, Italy. 

Il progetto ha coinvolto 7 centri italiani (Pavia, Bologna, Napoli/Salerno, Padova, Palermo, Roma e Torino), 80 pazienti affetti da celiachia complicata e 120 controlli. La storia naturale della malattia celiaca complicata è poco nota; in alcuni casi diagnosticati tardivamente nell’età adulta, la celiachia si presenta già in prima battuta corredata da complicanze (celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa, sprue collagenosica e rari casi di linfoma intestinale a cellule T). Secondo la casistica raccolta nell’ambito del progetto, in Italia la prevalenza della malattia celiaca complicata si attesta intorno al 0,75%. Elementi predittivi di complicanze sono una diagnosi dopo i 50 anni di vita, un ritardo tra insorgenza dei sintomi e diagnosi superiore a 10 anni, sintomatologia tipica (sindrome da malassorbimento franca) e la presenza dell’omozigosi HLA-DQ2. Sulla base del ritardo diagnostico e della presentazione clinica, i ricercatori di Pavia hanno costruito un modello matematico che permette di stimare il rischio di eventuale progressione verso la malattia complicata. Inoltre, lo studio ha consentito di definire diversi aspetti sinora poco noti dei meccanismi immunologici patogenetici che sottendono alle complicanze della celiachia, come il ruolo del sistema CD40/CD40L che a livello mucosale amplificherebbe la risposta infiammatoria attraverso l’innesco dell’interazione tra linfociti e cellule antigene-presentanti.

Inoltre, i dati raccolti in 5 dei centri italiani (Pavia, Napoli/Salerno, Bologna, Padova e Torino) sono risultati essere anche utilizzabili nell’ambito di un progetto multicentrico europeo (106 pazienti affetti da celiachia complicata e 171 controlli) volto a sviluppare un metodo prognostico che permetta di stabilire una relazione significativa tra presenza di malattia celiaca e rischio di sviluppare complicanze. Lo studio è attualmente in fase di espansione con ulteriori casi clinici.

Altro importante obiettivo del progetto è verificare il coinvolgimento di determinati virus, generalmente associati allo sviluppo di alcuni tumori, nella storia naturale della malattia celiaca complicata. A tale scopo, la presenza di questi virus è stata valutata nelle biopsie intestinali provenienti da 18 pazienti con malattia celiaca complicata e 26 pazienti con malattia celiaca non complicata, mediante una metodica estremamente sensibile, denominata PCR, che può essere usata per rilevare le specifiche sequenze genomiche dei virus. Lo studio ha dimostrato che il 72,2% dei pazienti con malattia celiaca complicata risulta positivo per la presenza del virus di Epstein-Barr, una frazione significativamente superiore ai pazienti con malattia celiaca non complicata (pari al 15.3%). In conclusione, il virus Epstein-Barr sembra avere un ruolo nella progressione della celiachia verso forme complicate; questo costituisce la base per formulare nuovi studi sui meccanismi di insorgenza delle complicanze in alcuni individui con celiachia.

Il progetto ha anche ottenuto alcuni incoraggianti risultati preliminari sull’uso delle cellule staminali mesenchimali nella regolazione dei linfociti T gliadina-specifici, ossia quelle cellule del sistema immunitario coinvolte nel processo di infiammazione intestinale indotta dal glutine. Questo esito fornisce quindi una base per lo sviluppo di potenziali trattamenti della malattia celiaca refrattaria mediante l’impiego delle cellule staminali.

Pubblicazioni relative al Progetto:

  1. Vittorio Perfetti, Laura Brunetti, Federico Biagi, et al TCRb clonality improves diagnostic yield of TCRg clonality in refractory coeliac disease. J Clin Gastroenterol 2012; in press.
  2. Di Sabatino A, Rovedatti L, Vetrano S, et al Involvement of CD40-CD40 ligand in uncomplicated and refractory celiac disease. Am J Gastroenterol 2011;106:519-27.
  3. Biagi F, Bianchi PI, Vattiato C, et al. The influence of HLA-DQ2 and DQ8 on severity in celiac disease. J Clin Gastroenterol 2012;46:46-50
  4. Ciccocioppo R, Russo ML, Bernardo ME, et al. Mesenchymal stromal cell infusions as rescue therapy in an adult with autoimmune enteropathy. Mayo Clinic Proceedings, in press.
  5. Ciccocioppo R, Bernardo ME, Russo ML, et al Hematopoietic stem cell transplantation restores gluten tolerance in celiac disease. Submitted for publication

 

 

2. Analisi del profilo di espressione genica e dei profili proteici della mucosa intestinale in pazienti affetti da malattia celiaca complicata. Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italy.

Lo studio rappresenta un lavoro multicentrico e si pone l’obiettivo di definire esattamente il profilo di espressione genica e proteica della mucosa duodenale in pazienti affetti da malattia celiaca complicata, rispetto a soggetti sani di controllo, a pazienti con malattia attiva e a pazienti con celiachia responsiva alla dieta. Lo studio si articola in 2 progetti paralleli, rispettivamente coordinati dal Policlinico Gemelli di Roma (profilo genetico della celiachia complicata) e dal Centro Oncologico di Aviano (profilo proteico della celiachia complicata).

Tra gli obiettivi dello studio, l’identificazione di profili proteici patologici specifici della celiachia complicata in diverse condizioni potrebbe consentire di individuare soggetti che non seguono correttamente la dieta glutinata (grado di compliance alla dieta aglutinata).

Lo studio è attualmente in fase preliminare, e al momento sono stati reclutati 34 dei 45 pazienti previsti.

 

 

3. Studio della frequenza dei polimorfismi genici per l'IL-21 nella malattia celiaca refrattaria e non, e valutazione genotipo/fenotipo. Università degli Studi di Roma Tor Vergata, Roma, Italy.

In genere l’esclusione del glutine dalla dieta è sufficiente ad indurre la risoluzione dei sintomi e del processo infiammatorio intestinale nella quasi totalità della popolazione affetta da celiachia. Tuttavia in circa il 5% degli individui, definiti pazienti con celiachia refrattaria, la dieta aglutinata non dà luogo né alla remissione dei sintomi né al miglioramento del processo infiammatorio intestinale. La causa della celiachia refrattaria non è nota. Al momento non esistono peraltro marcatori utili per individuare i pazienti con aumentato rischio di sviluppare una celiachia refrattaria.

Obiettivo dello studio è verificare se particolari cellule immunitarie (i linfociti T) coinvolte nel processo infiammatorio intestinale indotto dal glutine producano, in soggetti affetti da celiachia refrattaria, alti livelli di interleuchina (IL)-21 (una molecola responsabile di diversi processi infiammatori), e se questa produzione elevata sia eventualmente relazionata ad una predisposizione genetica. A tal fine, l’espressione genica dell’ IL-21 e di altre molecole coinvolte nel processo infiammatorio intestinale è stata esaminata, mediante una metodica sensibile e specifica denominata PCR, in biopsie duodenali di 7 pazienti con celiachia refrattaria, 9 pazienti con celiachia attiva e 9 controlli sani. I risultati ottenuti finora indicano che nei pazienti con celiachia attiva vi è un cospicuo aumento del contenuto di IL-21, di IL-15 e di IFN-g, mentre nei pazienti con celiachia refrattaria vi è un aumento di TNF-a, ma non di IFN-g e di IL-21. Ulteriori studi, su un maggior numero di pazienti e di controlli,  saranno necessari per poter determinare se l’IL-21 possa rappresentare un potenziale marker diagnostico di celiachia refrattaria e  se l’esame delle varianti genetiche individuali di IL-21 possa contribuire ad identificare i pazienti che svilupperanno questo tipo di celiachia.

 

Selezione di pubblicazioni scientifiche dei progetti finanziati da AIC-FC

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